研究課題
オートファジーは細胞分解のメカニズムで、最近哺乳動物における生物学的、各種疾病の病態生理学的な意義が注目される。申請者は、PI3K-Akt シグナル伝達系がmTORC1 を介し、オートファジーを誘導することに着目し、細胞内リソソーム膜上に形成されるPhafin2 とリン酸化酵素Aktの複合体の存在が必須なことを証明した。申請者は、リソソーム膜分画に存在する新規Akt 結合分子としてVaccinia-related kinase(VRK)2を同定した。このVRK2 は膜貫通型領域を持つリン酸化酵素で、Scansite によって潜在的なAktのリン酸化基質と予想される。最近、オートファジー関連疾患の一つである神経変性疾患に、このVRK2の遺伝子変異がてんかんや統合失調症等で役割を担う報告もなされ、中枢神経系の疾患に関与する可能性が高い。前年度までに、VRK2の活性がAkt活性に依存して結合し、オートファジー誘導時のLC3 punctaの数及びLC3II/Iの比、p62の減少、リソソーム内酵素の分解機構を促進するために必須であることを明らかにし、オートファジーの最終段階である蛋白分解に関与することを示した。また、VRK2はマクロファージにおける貪食活性及びインフルエンザウイルスの増殖を高めることを示した。最終年度においては、このVRK2がリソソーム膜上のAkt活性を限局的に維持することにより、mTORC1を介さない分子機構を用いてオートファジーを誘導すること、及びリソソームの生合成に必要な転写因子Transcription factor EB(TFEB)の核内移行、アポトーシスに関連するミトコンドリア膜電位の脱分極に必要であることが判明した。この成果は専門雑誌に投稿し、受理された。
すべて 2018
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件)
Oncogene
巻: 37 ページ: 5367-5386
10.1038/s41388-018-0330-0
