研究課題
ホスファチジルイノシトール（PI）は、イノシトール環のリン酸化により様々な生命現象に関与する重要な生体膜リン脂質である。PIは脂肪酸部分についても特徴的な構造を有しており、そのほとんどがsn-1位にステアリン酸、sn-2位にアラキドン酸を結合している。これまでに、PIのsn-2位にアラキドン酸を導入する脂肪酸転移酵素としてLPIAT1を同定しており、LPIAT1のKOマウスの解析から、LPIAT1が脳の発生など、個体の発生段階で重要な機能を果たすことを明らかにしている。さらに、LPIAT1のコンディショナルKOマウスの解析から、成体マウスにおいてLPIAT1を欠損させると、肝臓で脂肪が蓄積することを見出している。肝臓特異的LPIAT1欠損マウスにおいても、同様の脂肪肝が発症し、マウスの週齢が進むほど、野生株と比較して脂肪肝がより顕著になることが明らかになった。LPIAT1がどのように脂肪肝の発症に関わるのか、その分子メカニズムを解析するため、この現象を細胞レベルで解析できる系の構築を試みた。ヒト肝癌由来細胞株Huh-7を用いてLPIAT1を発現抑制し、PIの脂肪酸組成及びトリグリセリド（TG）の蓄積を解析した。LPIAT1に対するsiRNAをトランスフェクションして３日培養のサイクルを2回繰り返し、計６日間ノックダウンすることにより、アラキドン酸を含むPI分子種の顕著な低下、TG量の顕著な増加が見られた。さらに、RNAi耐性のLPIAT1を安定発現する細胞株を樹立し、レスキュー実験を行ったところ、TG蓄積が抑制されることが確認できた。これらの結果から、マウス個体で見られる現象を再現できる培養細胞の系が構築できたと考えられる。また、脂肪肝の発症が肝実質細胞における異常が原因で起こることが強く示唆された。
すべて 2018
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)
J Biol Chem.
巻: 293 ページ: 12186-12198
10.1074/jbc.RA118.003197
