周産期ウイルス感染が惹起する炎症反応に基づく神経発達障害の分子機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21080
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 伊藤 教道 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30726310)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IFITM3 / RabGDI / astrocyte / polyI:C

研究実績の概要

周産期ウイルス感染は統合失調症の発症リスク増加させることが報告されているが、その詳細な分子メカニズムについては不明である。我々はこれまで、擬似ウイルス感染を引き起こすpolyriboinosinic-polyribocytidylic acid (polyI:C)を用いた周産期ウイルス感染のモデル動物（polyI:Cモデル）を作製し、アストロサイト特異的に発現誘導されるInterferon-induced transmembrane protein 3 (IFITM3)が重要な役割を果たしていることを明らかにした。IFITM3の新規結合タンパク質として同定したRab GDP dissociation inhibitor (RabGDI)に注目し、IFITM3の機能解析を行なっている。平成２８年度は主に培養細胞を用いたin vitroでの解析を中心に行なった。IFITM3とRabGDIの結合をpull down assayにより確認し、プロテオミクス解析の結果の妥当性を示した。また、培養アストロサイトでのIFITM3とRabGDIの局在を検討し、一部共局在していることが明らかになった。COS7細胞にIFITM3を発現させたところ、EEA1 positiveなvesicleの増大が認められ、Rab5の活性変化が認められた。PolyI:Cによる神経細胞障害はアストロサイトにdominant negative Rab5を発現させることで部分的に改善された。
平成２９年度は引き続きin vitro解析を行った。また、RabGDIの機能を解析するためにゲノム編集技術を利用したRabGDI KOマウスの作製を試みたが、目的とするKOマウスを得ることができなかった。
以上より、IFITM3はRab5の活性を変化させEEA1 positiveなvesicleの増大に関与すること、polyI:Cによる神経細胞障害は部分的にRab5の活性が関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Genes Brain Behav 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/gbb.12478.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue A, Ito N, Nagai T, Shan W, Hada K, Nakajima A, Murakami Y, Mouri A, Yamamoto Y, Nabeshima T, Saito K, Yamada K
  • 雑誌名: Glia 巻: 5 ページ: 1034-1052
  • DOI: 10.1002/glia.23299.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valosin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif-containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1)-interacting protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Nagai T, Watanabe T, Taki K, Nabeshima T, Kaibuchi K, Yamada K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 4 ページ: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159.
  • 査読あり
• [学会発表] アストロサイトに由来するMHC classIの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 教道、祖父江 顕、永井 拓、シャン ウェイ、中島 晶、村上 ゆき、毛利 彰宏、山本 やすこ、鍋島 俊隆、斎藤 邦明、山田 清文
  • 学会等名: 第１３８回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] IFITM3 regulates polyI:C-induced neuronal impairment via Rab small GTPase (2017)
  • 著者名/発表者名: Norimichi Itoh, Taku Nagai, Daisuke Ibi, Akira Nakajima, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: SfN2017
  • 国際学会
• [学会発表] Up-regulation of astrocyte-derived immune-related genes contributes to behavioral impairment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Norimichi Itoh, Taku Nagai, Akira Sobue, Daisuke Ibi, Akira Nakajima, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: IBNS2017
  • 国際学会