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遺伝子の発現は，そのプロモーターやエンハンサー領域におけるCpG配列のメチル化状態によりエピジェネティックに制御されている．各組織で特異的に発現する遺伝子のプロモーターは細胞が分化する過程で高メチル化状態から低メチル化状態へと移行して活性化することが知られているが，このメチル化状態の変化がどのように調節されているのかは明らかになっていない．本研究では，細胞の分化に応じたDNA脱メチル化を誘導する因子を明らかにするため，DNA脱メチル化反応の起点となるTETファミリータンパク質（TETs）と相互作用する因子を，申請者独自の手法である細胞内光クロスリンク法を駆使して網羅的に探索した．その結果，TETの相互作用因子として，細胞外刺激に応じて活性が変化するシグナル伝達因子を新規に同定することに成功した．興味深いことに，この新規因子はTETファミリーを構成するTET1-3のうちTET1，TET2に対してのみ特異的に結合することがわかった．また，新規因子とTET1の相互作用は細胞外刺激存在下で増強され，刺激遮断下ではほぼ失われた．さらに，in vitro再構成系によるTET活性解析の結果，この新規因子の存在下ではTETの活性が増強されることがわかった．これらの結果は，特定の細胞外刺激がTETの活性調節を介してプロモーターの脱メチル化を誘導するという全く新しいエピジェネティクス調節機構が存在する可能性を強く示唆するものである．今回発見した新規因子が関与するシグナル伝達経路は複数の細胞系列の分化過程で強く誘導されることが知られていることから，実際の細胞分化時にも同様の機構でTETの活性が亢進し，プロモーターの脱メチル化が誘導されると期待される．
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