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2017 年度 実績報告書

腸粘膜のバリア破綻が誘発する全身疾患発症モデルの作製とその診断法確立への応用

研究課題

研究課題/領域番号 16K21178
研究機関島根大学

研究代表者

臼田 春樹  島根大学, 医学部, 助教 (30707667)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワードリーキーガットシンドローム / 診断法確立 / 全身疾患 / 腸粘膜透過性
研究実績の概要

本研究では、1.腸粘膜バリア低下(leaky gut syndrome:LGS)を呈する動物モデルの作製。2. ヒトに適用可能なLGS評価方法の確立。3.全身疾患の発症におけるLGSの関連性の解明を目的として検討を行った。
2016年度は腸粘膜血流の遮断/再灌流によって重度のLGSを呈するモデルを作製し、このモデルを用いて、ある試薬(試薬K:ヒトに投与可能な成分)が既存の指標と遜色なくLGS状態を評価することを示した。
2017年度は種々の重症度で腸粘膜バリア破綻状態を呈するマウスモデルの作製を試みた。その結果、①NSAIDsとプロトンポンプ(PPI)阻害薬を投与する。②ニワトリ卵白アルブミン(OVA)によって食物アレルギーを誘発させるという2つの条件でLGSが生じることを見出した。また、試薬Kの小腸からの吸収量はNSAIDs+PPI阻害薬<食物アレルギー<虚血再灌流となり、この順で軽度、中等度、重度のLGS状態を呈するモデルが作製できた。さらに、デキストラン硫酸ナトリウムによる大腸炎モデルでも試薬Kの吸収が増大した。これらの結果から、試薬Kは小腸と大腸の両方で種々の程度のLGS状態を評価できる指標となることが示された。
次に、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)とクローン病モデルマウスを用いて、各疾患の病態形成と腸粘膜バリアの破綻との関連性を検討した。その結果、いずれのモデルにおいても症状(NASH: 肝臓の炎症、クローン病:小腸の病変や下痢)が生じ始める前の段階で小腸から吸収される試薬Kの量が増大した。また、クローン病モデルでは症状の発現に伴って試薬Kの吸収が増大し、吸収増大が起き始める段階で小腸内の種々の内因性因子が増加していることが示された。このことから、腸粘膜バリアの破綻がクローン病の発症に関与する可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Efficacy, safety, and tolerability of lubiprostone for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adult patients with constipation2018

    • 著者名/発表者名
      Kessoku T, Imajo K, Kobayashi T, Honda Y, Kato T, Ogawa Y, Tomeno W, Kato S, Higurashi T, Yoneda M, Kirikoshi H, Kubota K, Taguri M, Yamanaka T, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A.
    • 雑誌名

      Contemporary clinical trials

      巻: 69 ページ: 40-47

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.cct.2018.04.002.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced substrate stiffness promotes M2-like macrophage activation and enhances peroxisome proliferator-activated receptor γ expression.2018

    • 著者名/発表者名
      Okamoto T, Takagi Y, Kawamoto E, Park EJ, Usuda H, Wada K, Shimaoka M.
    • 雑誌名

      Experimental cell research.

      巻: 367 ページ: 264-273

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.yexcr.2018.04.005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 難治性消化器疾患の治療と創薬―基礎研究のための疾患モデルと薬効評価の問題点―2017

    • 著者名/発表者名
      和田 孝一郎, 臼田 春樹
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 150 ページ: 183-187

    • DOI

      doi.org/10.1254/fpj.150.183

  • [雑誌論文] Lubiprostone improves intestinal permeability in humans, a novel therapy for the leaky gut: A prospective randomized pilot study in healthy volunteers.2017

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Honda Y, Kurita Y, Iwasaki A, Sato T, Kessoku T, Uchiyama S, Ogawa Y, Ohkubo H, Higurashi T, Yamanaka T, Usuda H, Wada K, Nakajima A.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 12 ページ: e0175626

    • DOI

      doi.org/10.1371/journal.pone.0175626

    • 査読あり
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝疾患における腸内細菌叢と腸内代謝産物の役割-肝病態進展と肝外合併症発祥のメカニズム-2018

    • 著者名/発表者名
      結束貴臣、今城健人、本多靖、小川祐二、留野渉、米田正人、嶋川真木、田中良紀、川原知浩、斉藤聡、臼田春樹、和田孝一郎、中島淳
    • 学会等名
      第1回消化器臓器間ネットワーク研究会
  • [学会発表] Porphyromonas gingivalisの保菌は糖尿病の重症度と相関する2017

    • 著者名/発表者名
      臼田春樹、新林友美、岡本貴行、和田孝一郎
    • 学会等名
      第2会黒潮カンファレンス
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管内皮細胞の硬さが単球の接着に及ぼす影響の解析2017

    • 著者名/発表者名
      岡本貴行, 川本英嗣, 川本英嗣, 秋田展幸, 林辰弥, 臼田春樹, 和田孝一郎, 鈴木宏治, 島岡要
    • 学会等名
      第39回日本血栓止血学会学術集会
  • [産業財産権] 腸粘膜の透過性の診断薬, 診断方法, 診断装置2017

    • 発明者名
      和田孝一郎、臼田春樹、 中村守彦、高森吉守、黒住誠司
    • 権利者名
      和田孝一郎、臼田春樹、 中村守彦、高森吉守、黒住誠司
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2017-007130

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公開日: 2018-12-17  

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