iPS細胞を用いた脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートの有効性評価法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21179
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 山田 健治 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (70624930)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: in vitro probe assay / 脂肪酸代謝異常症 / ベザフィブラート / VLCAD欠損症 / CPT2欠損症 / FAOフラックス

研究実績の概要

本研究の目的は脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラート（Bez)のin vivoでの有効性を評価する方法を開発することである。そのためには現在の皮膚線維芽細胞を用いたin vitro probe assay(IVPアッセイ)の精度を高めたり、iPS細胞由来の組織を対象とした実験系の開発が必要と考えていた。
H29年度には脂肪酸代謝異常症患者に対するベザフィブラートの臨床治験の結果が英文誌（Molecular Genetics and Metabolism reports, 2018 Feb）に採択され、既存のIVPアッセイでは臨床的な有効性を評価できないことも報告した。
H30年度は、fatty acid oxidation flux (FAOフラックス法)というIVPアッセイに変わるin vitroでの脂肪酸代謝能評価方法を検討した。FAOフラックス法でもベザフィブラートの反応性を評価できることが分かった。しかし、FAOフラックス法でも、その反応性と臨床的な有効性は相関しなかった。一方で、「臨床的な有効性」とはそもそも何なのか？という大きな疑問が生じた。脂肪酸代謝異常症は運動などで発作が誘発されるが、自覚症状が改善して運動量が増加すると、発作回数は増えてしまう。これまでは「発作回数の減少」を臨床的な有効性と考えていたが、その評価自体が間違えであった可能性が示唆された。
そこで、H31（R1）年度では、患者の生活の質（QOL)をエンドポイントとして、in vivoでのBezの有効性を評価した臨床研究を行い、BezによってVLCAD欠損症やCPT2欠損症といった脂肪酸代謝異常症の患者QOLが改善し、長期内服でもその有効性が持続することを英文誌に報告した（MGM reports, 2019)。更に、この有効性とインビトロでの評価はある程度相関することを突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] Flavin adenine dinucleotide synthase deficiency due to FLAD1 mutation presenting as multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency-like disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Ito Michinori、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 ページ: 638～642
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese case of mitochondrial 3‐hydroxy‐3‐methylglutaryl‐CoA synthase deficiency who presented with severe metabolic acidosis and fatty liver without hypoglycemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Tomoko、Takami Yuichi、Yamada Kenji、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Sasai Hideo、Otsuka Hiroki、Takeshima Yasuhiro、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 48 ページ: 19～25
  • DOI: 10.1002/jmd2.12051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course in a patient with myopathic VLCAD deficiency during pregnancy with an affected baby (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Matsubara Keiichi、Matsubara Yuko、Watanabe Asami、Kawakami Sanae、Ochi Fumihiro、Kuwabara Kozue、Mushimoto Yuichi、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 49 ページ: 17～20
  • DOI: 10.1002/jmd2.12061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Open-label clinical trial of bezafibrate treatment in patients with fatty acid oxidation disorders in Japan; 2nd report QOL survey (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi H, Yamada K, Oki E, Ishige M, Fukao T, Hamada Y, Sakai N, Ochi F, Watanabe A, Kawakami S, Kuzume K, Watanabe K, Sameshima K, Nakamagoe K, Tamaoka A, Asahina N, Yokoshiki S, Miyakoshi T, Oba K, Isoe T, Hayashi H, Yamaguchi S, Sato N
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 20 ページ: 100496～100496
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum C14:1/C12:1 ratio is a useful marker for differentiating affected patients with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency from heterozygous carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Osawa Yoshimitsu、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 21 ページ: 100535～100535
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【指定難病ペディア 2019】個別の指定難病 代謝・内分泌系 グルタル酸血症2型[指定難病250] (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 148 ページ: 282
• [雑誌論文] 【高血糖と低血糖-どう対応するか】低血糖の病態、診断と治療 脂肪酸代謝異常症(解説/特集) (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 51 ページ: 1026-1030
• [学会発表] VLCAD欠損症の診断指標の検討：ろ紙血および血清のC14:1、C14:1/C2比、C14:1/C12:1比、C14:1/C16比の比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、大澤好充、小林弘典、長谷川有紀、山口清次、竹谷健
  • 学会等名: 第61回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] 追跡可能な成人ホモシスチン尿症患者の主治医を対象にした長期予後のアンケート調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、山口清次、竹谷健、横山和紀、青木菊麿
  • 学会等名: 第46回日本マススクリーニング学会
• [図書] よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 清次
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823892