バレット食道腺癌におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬の抗腫瘍効果の基礎的研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21203
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 藤原 新太郎 香川大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30612486)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アンギオテンシンII受容体拮抗薬 / テルミサルタン / バレット食道腺癌 / 細胞周期 / マイクロRNA

研究実績の概要

近年アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)が種々の固形癌に対して抗腫瘍作用を持つことが報告されている。今回、我々はテルミサルタンのバレット食道および食道腺癌に対する抗腫瘍作用を培養細胞株、実験モデル動物を用いて検討し、関連するmicroRNA(miRNA)を網羅的に解析した。食道腺癌株として、OE19,OE33,SK-GT4,の3種類を使用した。テルミサルタン投与による細胞増殖の評価を細胞増殖アッセイで、種々の細胞周期関連分子動態はWestern Blottingで検討した。またテルミサルタン投与により、誘導されうるmiRNAsをアレイを用いて網羅的に検討した。In vivoの系ではOE19食道腺癌細胞株をヌードマウスに皮下移植し、テルミサルタンがin vivoにおいても増殖抑制するかを検討し、関連するmiRNAsについてもin vitro同様に検討した。
細胞増殖アッセイにおいて、4種類のARBsのうちテルミサルタンは全ての食道腺癌株の増殖を抑制していた。In vivoの系においても、テルミサルタンにより食道腺癌細胞の増殖を抑制していた。テルミサルタンは非投与群と比較し,CyclinD1,CyclinEの発現が抑制し、食道腺癌細胞株を細胞周期停止に導いていた。さらにテルミサルタン投与によりAMPKα活性化とその下流のmTOR/p70S6K経路の抑制がみられていた。よってテルミサルタンの抗腫瘍作用の新たな機序としてAMPKαの活性化とmTOR/p70S6K経路の抑制が主要な経路として考えられた。またTelmisartan投与により30種類のmiRNAの発現動態が有意に変化し、様々な癌関連のmiRNAの変化も認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の研究結果は研究論文として英文科学雑誌に受理されているため。

今後の研究の推進方策

今後、食道扁平上皮癌が胃癌などその他の癌種に対しても同様な抗腫瘍効果があるかどうかを進めている。また、細胞周期関連蛋白など低下と細胞周期停止につながる更なるメカニズムの検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] The angiotensin II type 1 receptor antagonist telmisartan inhibits cell proliferation and tumor growth of esophageal adenocarcinoma via the AMPKα/mTOR pathway in vitro and in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara S, Morishita A, Ogawa K, Tadokoro T, Chiyo T, Kato K, Kobara H, Mori H, Iwama H, Masaki T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 8536-8549
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アンギオテンシンII受容体拮抗薬telmisartanによる食道腺癌に対する細胞増殖抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原 新太郎 森下 朝洋 田所 智子 千代 大翔 大浦 杏子 桑村 英里 山名 佳美 加藤 清仁 小原 英幹 森 宏仁 正木 勉
  • 学会等名: 日本消化器病学会四国支部第105回例会
  • 発表場所: あわぎんホール
  • 年月日: 2016-06-18 – 2016-06-19