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2018 年度 実績報告書

Grb14のインスリンシグナル抑制を制御するリン酸化状態の解明と関連因子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16K21226
研究機関九州工業大学

研究代表者

平 順一  九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 助教 (20549612)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードGrb14 / インスリン受容体 / GSK-3 / PP1 / in silico SBDS
研究実績の概要

Growth factor receptor-binding protein 14(Grb14)はインスリンの刺激に応答し、BPSドメインと呼ばれる領域を介してインスリン受容体の細胞内ドメインと直接的に相互作用し、同受容体の活性を部分的に抑制することが知られている。研究代表者は過去、Grb14のBPSドメイン内部のセリン残基クラスター中の複数のセリン残基がグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK-3)によってリン酸化され、インスリン受容体との複合体形成を抑制することかを示唆する結果を得ている。
本研究ではこれをさらに掘り下げ、平成28年度、BPSドメイン内部でGSK-3の基質モチーフとなる全てのセリン残基について、GSK-3によるリン酸化の検討と、当該リン酸化がインスリン受容体との複合体形成に与える影響に関するより詳細な検討を行った。
平成29年度は、計画申請段階より予定していた「Grb14のインスリンシグナリング調節に関わる脱リン酸化因子の探索」をおこなった。この検討は平成30年度まで継続し、リン酸化ペプチド、およびホスファターゼ阻害剤等を用いた検討から、上記セリン残基クラスターの脱リン酸化へのプロテインホスファターゼ1の関与を示唆する結果を得た。当該年度は上記の検討に加え「Grb14に結合する新規タンパク質の酵母ツーハイブリッドによる探索」も行った。
平成30年度はGrb14のインスリン受容体へのリクルートの薬理学的コントロールに関する検討を行った。同一機関内のin silicoでのタンパク質-化合物構造に基づく薬剤探索を専門とする研究者の協力のもと、Grb14とインスリン受容体の相互作用を阻害する新規薬剤を化合物ライブラリよりスクリーニングし、上位20化合物に関して実験的な評価を行った。現在、バリデーションの確認が未完了であるが1種類の化合物に期待された活性が認められた。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Can peptide deformylase produce methionine aminopeptidase inhibitors from their formylated precursors?2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Oishi, Y. Takami, J. Taira, H. Kodama, S. Osada
    • 雑誌名

      Peptide Science 2017

      巻: - ページ: 106-107

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of rat heme oxygenase-1 based gene encorded heme probe for intercellular heme detection2018

    • 著者名/発表者名
      J. Taira, O. Nakashima, H. Komatsu, H. Sakamoto
    • 雑誌名

      Peptide Science 2017

      巻: - ページ: 156-157

    • 査読あり
  • [学会発表] N-ホルミル化されたMCB2813誘導体のペプチドデホルミラーゼ基質としての評価2018

    • 著者名/発表者名
      立川拓真, 大石友佳理, 高見悠里, 平 順一, 兒玉浩明, 長田聰史
    • 学会等名
      第55回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] 構造変化を伴うNADPH-シトクロムP450還元酵素とヘムオキシゲナーゼ-1の複合体形成の沈降平衡法による解析2018

    • 著者名/発表者名
      平 順一, 相良達哉, 杉島正一, 坂本 寛
    • 学会等名
      平成29年度日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] ヘムオキシゲナーゼ-2に対するカベオリン-1由来ペプチドのへミン競合的な結合と酵素活性阻害2018

    • 著者名/発表者名
      平 順一, 武本美沙希, 上岡歩美, 東元祐一郎, 坂本 寛
    • 学会等名
      平成29年度日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] ヘム分解関連酵素間の特異的相互作用を基盤とする分子内FRETヘムプローブの開発2018

    • 著者名/発表者名
      松田和也, 井之上実希, 平 順一, 小松英幸, 杉島正一, 坂本 寛
    • 学会等名
      平成29年度日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] Structure and Mechanism of Heme‐Degrading Enzyme and its Application for Detecting Heme2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Sakamoto, Junichi Taira, Masakazu Sugishima
    • 学会等名
      The 17th Akabori Conference (German-Japanese Symposium on Peptide Science)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] CPR-HO人工融合タンパク質の結晶構造2018

    • 著者名/発表者名
      杉島正一, 佐藤秀明, 和田 啓, 平 順一, 坂本 寛, 山本 健
    • 学会等名
      日本結晶学会 2018年度年会及び総会
  • [学会発表] ヘムオキシゲナーゼ-1を基盤としたヘムバイオプローブのヘム親和性の改変2018

    • 著者名/発表者名
      長濱和樹, 中島音海, 平 順一, 小松英幸, 坂本 寛
    • 学会等名
      第42回タンパク質の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • [学会発表] ヘムオキシゲナーゼ1とシトクロムP450還元酵素の相互作用を利用した分子内FRETヘムセンサーの開発2018

    • 著者名/発表者名
      井之上実希, 松田和也, 平 順一, 小松英幸, 杉島正一, 坂本 寛
    • 学会等名
      第42回タンパク質の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • [学会発表] Grb14 BPSドメインのセリン残基クラスターの脱リン酸化に関与するホスファターゼの探索2018

    • 著者名/発表者名
      吉田圭佑, 平 順一, 小松英幸, 坂本 寛
    • 学会等名
      第42回タンパク質の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • [学会発表] カベオリン-1スキャフォールドドメインによるヘムオキシゲナーゼ-2酵素活性の競合的阻害2018

    • 著者名/発表者名
      武本美沙希, 平 順一, 坂本 寛
    • 学会等名
      第42回タンパク質の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • [学会発表] 細胞内における一過的遺伝子導入に起因する蛍光消光型ヘムプローブの発現量変動とその改善2018

    • 著者名/発表者名
      池永康幸, 祁答院 渉, 田下美沙貴, 平 順一, 小松英幸, 坂本 寛
    • 学会等名
      第25回日本生物工学会九州支部鹿児島大会
  • [学会発表] Identification of Protein Phosphatase Involved in Dephosphorylation of Phosphoserines in Human Grb14 BPS Domain2018

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Yoshida, Junichi Taira, Hideyuki Komatsu, Hiroshi Sakamoto
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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