神経変性疾患の病因受容体PirBの機能制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21268
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 栗原 裕司 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 特任助教 (00634552)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 神経科学 / 薬理学 / 神経疾患 / 受容体制御

研究実績の概要

アルツハイマー病の認知・記憶機能障害の原因分子と考えられているamyloid β（Aβ）重合体が結合する受容体としてpaired immunoglobulin-like receptor B（PirB）が近年同定された。本研究は、PirBに対する特異的かつ効果的な機能制御法を開発することを目的とした。
研究代表者は、神経再生阻害因子の受容体として知られるNogo receptor-1に対する内在性アンタゴニストであるlateral olfactory tract usher substance（LOTUS）がPirBと相互作用することを発見した。LOTUS-PirB相互作用が、Aβ重合体が結合するPirBの分子機能に及ぼす影響を調べたところ、COS7細胞に強制発現させたPirBへのAβ重合体結合が、LOTUSとの共強制発現によって抑制されることが判明した。また一方で、COS7細胞に強制発現させたPirBに対するAβ重合体結合が、研究代表者が所属する研究室所有の抗PirB抗体の添加によって抑制されることも明らかにした。これらの成果は、LOTUSあるいは抗PirB抗体がAβ重合体結合により誘起されるPirBの生理機能を阻害する可能性を示唆する。
Aβ重合体のPirBへの結合はリン酸化Cofilinおよびpostsynaptic density protein 95（PSD-95）を減少させることによって、アルツハイマー病の認知・記憶機能障害を引き起こすことが報告されている。現在、Aβ重合体-PirB結合によるリン酸化CofilinおよびPSD-95の減少に対する、LOTUSおよび研究室所有の抗PirB抗体の抑制効果についての検証実験を遂行中である。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid level of Nogo receptor 1 antagonist lateral olfactory tract usher substance (LOTUS) correlates inversely with the extent of neuroinflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Takeuchi H, Kurihara Y, Doi H, Kunii M, Tanaka K, Nakamura H, Fukai R, Tomita-Katsumoto A, Tada M, Higashiyama Y, Joki H, Koyano S, Takei K, Tanaka F.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 15 ページ: 46
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1084-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The soluble form of LOTUS inhibits Nogo receptor-mediated signaling by interfering with the interaction between Nogo receptor type 1 and p75 neurotrophin receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Kurihara Y, Saito Y, Fujita Y, Yamashita T, Takei K.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 ページ: 2589-2604
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0953-17.2018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of lateral olfactory tract development by Nogo-A, Nogo receptor-1 and LOTUS proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Takei K.
  • 雑誌名: Trends Dev Biol. 巻: 10 ページ: 41-47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of axonal regeneration by the level of function of the endogenous Nogo receptor antagonist LOTUS. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa T, Zou Y, Kurihara Y, Jiang Z, Sakakibara Y, Ito H, Funakoshi K, Kawahara N, Goshima Y, Strittmatter SM, Takei K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 12119
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12449-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LOTUS overexpression accelerates neuronal plasticity after focal brain ischemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Kurihara Y, Yokoyama TA, Kawahara N, Takei K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0184258
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184258.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of chondroitin sulfate proteoglycans-induced axonal growth inhibition by LOTUS. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Saito Y, Takei K.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 356 ページ: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.05.034.
  • 査読あり
• [学会発表] 神経回路形成因子LOTUSは神経突起伸長を促進する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原 裕司, 川上 裕, 竹居 光太郎.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] LOTUS, a neural circuit formation factor, blocks PirB-mediated axon growth inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Takei K.
  • 学会等名: The 26th Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry and the European Society for Neurochemistry
  • 国際学会