肝修復、肝類洞再生を制御するプロスタグランジン受容体シグナルの解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21350
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 大久保 博世 北里大学, 医学部, 助教 (50406930)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 再潅流 / プロスタグランジン

研究実績の概要

マウス肝虚血再灌流モデルを用いて肝虚血再灌流障害後肝修復におけるPGE2誘導膜型PG合成酵素(mPGES-1)の役割について検討をおこなった。雄性C57BL6マウス(WT)または雄性mPGES-1ノックアウトマウス（mPGES-1-/-）に肝虚血再灌流をおこなうと、mPGES-1-/-において、肝障害が抑制され、肝再生因子発現が増強し、野生型マウスと比較して肝修復が促進した。その制御機構を調べると肝虚血再灌流によって活性化したクッパー細胞におけるmPGES-1は肝修復期において、炎症性マクロファージを肝障害部に集積させ、修復性マクロファージへの転換を抑制した。In vitro実験においてPGE2はmPGES-1陽性骨髄マクロファージを炎症性マクロファージに分化させる傾向にあった。さらに骨髄移植実験において、野生型骨髄キメラマウスに比較してmPGES-1ノックアウト骨髄キメラマウスで肝修復が促進した。これらの結果からmPGES-1は肝虚血再灌流障害後の肝修復を抑制する可能性が示された。さらに肝虚血再灌流障害にいてmPGES-1から合成されたPGE2がどのPGE2受容体サブタイプ(EP1～4)に作用して肝修復に関与するのか、またその制御機構について解析した。再灌流後のPGE2受容体サブタイプではEP4が増強し、EP4アンタゴニスト投与やEP4受容体ノックアウトマウスで肝修復が促進した。この機序としては、マクロファージの表現形式を解析した結果、肝修復のために集積するマクロファージがＥＰ４シグナルに依存して炎症性マクロファージから修復性マクロファージへの転換が抑制されることによるものと推測された。
以上の結果から、肝虚血再灌流後mPGES1により産生されたPGE2は、EP4受容体シグナルを介して肝虚血再灌流障害の肝修復に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson P, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M2, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.02.009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Factors associated with a low initial cerebral oxygen saturation value in patients undergoing cardiac surgery (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kensuke、Kitamura Tadashi、Kohira Satoshi、Torii Shinzo、Horai Tetsuya、Hirata Mitsuhiro、Mishima Toshiaki、Sughimoto Koichi、Ohkubo Hirotoki、Irisawa Yusuke、Matsushiro Takuya、Hayashi Hidenori、Miyata Yurie、Tsuchida Yuta、Ohtomo Naoki、Miyaji Kagami
  • 雑誌名: Journal of Artificial Organs 巻: 20 ページ: 110～116
  • DOI: 10.1007/s10047-016-0941-6
  • 査読あり
• [学会発表] PGE2 Derived from Microsomal Prostaglandin E Synthase-1 (Mpges-1) Induces Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury through EP4 Receptor Signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Nishizawa, Yoshiya Ito, Ken Kojo, Hirotoki Ohkubo, Masahiko Watanabe, Masataka Majima.
  • 学会等名: 40th ANNUAL CONFERENCE ON SHOCK
  • 国際学会
• [学会発表] 肝虚血再潅流障害後の肝修復過程におけるプロスタグランジンE2 の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義也、西澤伸恭、大久保博世、古城憲、井上智仁、中本修治、大高史聖、都留世里、天野英樹、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第31 回肝類洞壁細胞研究会学術集会