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2018 年度 実績報告書

スルホン酸エステルを母核とした刺激応答性リンカーの開発とプロドラッグへの応用

研究課題

研究課題/領域番号 16K21362
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

花屋 賢悟  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (50637262)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードスルホン酸エステル / チオール / 分子内環化 / 1,4-付加
研究実績の概要

前年度までにアミノビニルスルホン酸エステルを母核とする刺激応答性リンカーを利用したチオール(-SH)応答性蛍光プローブを合成した。本蛍光プローブは、チオールがビニルスルホン酸エステルに1,4-付加すると、刺激応答性リンカーの末端アミノ基がスルホン酸エステル部位に分子内求核攻撃し、蛍光分子を放出する。平成30年度は本プローブの構造とチオール応答性の関係性を明らかにした。末端アミノ基は、チオールの1,4-付加を大きく加速していることを明らかにした。一方、刺激応答性リンカー上に置換基を導入すると、Thorpe-Ingold効果により分子内環化が加速されるが、立体障害でチオールの1,4-付加が遅くなった。これらの結果を基に、プロリンを基にしたビニルスルホン酸エステル型刺激応答性リンカーを設計した。本刺激応答性リンカーを蛍光分子であるクマリン誘導体のヒドロキシ基(pKa ~7.3)に結合したチオール応答性蛍光プローブを調製した。本分子はチオールと迅速に反応したが、チオール非依存的な加水分解も併発した(半減期~3 h)。加水分解に対する分子の安定性は、脱離する分子のヒドロキシ基の酸性度に依存する。今後、水溶液中での安定性と脱離基の酸性度について精査し、本刺激応答性リンカーをSN-38(pKa ~9.1)のプロドラッグへ応用する。
研究期間全体を通じて、アミノアルキルスルホン酸エステルリンカーを母核とした刺激応答性リンカーをプロドラッグに応用すべく、末端アミノ基またはアルキルリンカー上に種々の置換基を導入した刺激応答性リンカーを合成し、その反応性、安定性について検討した。さらに、現在、アミノアルキルスルホン酸エステルリンカーをもとにタンパク質中アミノ酸の選択的化学修飾反応に着手している。本研究成果は、アミノスルホン酸エステル誘導体を生物有機化学研究に応用するために重要である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Rapid nickel(II)-promoted cysteine S-arylation with arylboronic acids2019

    • 著者名/発表者名
      Kengo Hanaya, Jun Ohata, Mary K. Miller, Alicia E. Mangubat-Medina, Michael J. Swierczynski, David C. Yang, Reece M. Rosenthal, Brian V. Popp, Zachary T. Ball
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 55 ページ: 2841-2844

    • DOI

      10.1039/C9CC00159J

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nickel(II)-Promoted Amide N-H Arylation of Pyroglutamate-Histidine with Arylboronic Acid Reagents2019

    • 著者名/発表者名
      Kengo Hanaya, Mary K. Miller, Zachary T. Ball
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 21 ページ: 2445-2448

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.9b00759

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of 5-Hydroxy-3′,4′,7-trimethoxyflavone and Related Compounds and Elucidation of Their Reversal Effects on BCRP/ABCG2-Mediated Anticancer Drug Resistance2019

    • 著者名/発表者名
      Ryuji Tsunekawa, Kazuhiro Katayama, Kengo Hanaya, Shuhei Higashibayashi, Yoshikazu Sugimoto, Takeshi Sugai
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 20 ページ: 210-220

    • DOI

      10.1002/cbic.201800431

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Vinylogous Photocleavage Strategy Allows Direct Photocaging of Backbone Amide Structure2018

    • 著者名/発表者名
      Alicia E. Mangubat-Medina, Samuel C. Martin, Kengo Hanaya, Zachary T. Ball
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 140 ページ: 8401-8404

    • DOI

      10.1021/jacs.8b04893

    • 査読あり
  • [学会発表] ニッケル触媒を用いたシステイン選択的アリール化2019

    • 著者名/発表者名
      花屋 賢悟, 大畠 潤, Mary K. MILLER, Alicia E. MANGUBAT-MEDINA, Zachary T. BALL
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] Selective chemical protein modification with nickel(II) and arylboronic acid2019

    • 著者名/発表者名
      花屋 賢悟, 大畠 潤, Mary K. Miller, Alicia E. Mangubat-Medina, Zachary T. Ball
    • 学会等名
      日本化学会 第99春季年会
  • [学会発表] 環状カルバゾール化合物の新規酸化的転位2018

    • 著者名/発表者名
      安井 将満, 大津 博義, 河野 正規, 花屋 賢悟, 須貝 威, 東林 修平
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会
  • [学会発表] 配糖体から出発するメチル化フラボノイドの位置選択的合成2018

    • 著者名/発表者名
      藤田 理愛, Mandal Susanta, 花屋 賢悟, 東林 修平, 須貝 威
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会

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公開日: 2019-12-27  

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