2017 年度実施状況報告書

急性腎傷害に伴う骨ミネラル代謝異常の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号	16K21384
研究機関	東海大学
研究代表者	駒場大峰東海大学, 医学部, 講師 (60437481)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	FGF23 / 急性腎障害
研究実績の概要	腎臓は生体のミネラルバランスを保つために重要な役割を担っている。このため，慢性腎臓病を有する患者では，二次性副甲状腺機能亢進症に代表される骨ミネラル代謝異常が出現し，生命予後に深刻な影響を及ぼす。近年，この病態にFGF23が深く関与していることが明らかになっている。 FGF23は骨細胞によって産生される液性因子で，近位尿細管におけるリン再吸収を抑制するとともに，腎臓での活性型ビタミンD産生を抑制する。慢性腎臓病の患者では高リン血症を防ぐため，リン利尿作用を有するFGF23分泌が早期の段階から亢進しており，このFGF23の作用により腎臓における活性型ビタミンD産生が抑制され，二次性副甲状腺機能亢進症に至る。さらに近年，急激な腎機能低下がFGF23の急激な上昇を引き起こすことなどが報告されているが，その病態生理学的意義は未だ明らかではない。慢性腎臓病の場合と同様に，急性腎障害に伴う骨ミネラル代謝異常においてもFGF23が重要な役割を担っている可能性が高いと考えられるが，これまで十分な検討がなされていない。急性腎障害に伴う骨ミネラル代謝異常に関して，急性腎障害から回復に至る過程における連続的な病態を解明することは，急性腎障害の患者管理の観点からも重要な課題であると考えられる。そこで本研究では，急性腎障害における骨ミネラル代謝の病態，FGF23の役割を解明することを目的にラット腎虚血再灌流障害モデルを用いた検討を行った。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 1: 当初の計画以上に進展している理由 6週齢のSDラットを用いて，片腎摘出後，35分間の腎虚血再灌流障害（IRI）を行った。IRI後，腎機能の悪化とともに高度の高リン血症が出現したが，その後血清リン値は低下傾向を示し3日後に正常化した。IRIの3日後の時点において，FGF23値は著明な上昇を示し，腎Napi2a mRNA発現抑制，リン分画排泄率（FEP）上昇，腎Cyp27b1 mRNA発現抑制，1,25-dihydroxy-vitamin D値の低下を認めた。IRIの7日後では，腎機能の回復とともにFGF23値は低下し，1,25-dihydroxy-vitamin D値は上昇傾向を示す一方，血清リン値は大きく低下し，高リン血症から低リン血症に転じた。低リン血症にも関わらず，腎Napi2a mRNA発現抑制は遷延しており，FGF23作用の遷延により低リン血症が生じた可能性が考えられた。次に我々はIRIモデルにFGF受容体阻害薬（PD173074）を投与し，FGF23作用を阻害した状況におけるミネラル代謝の変化を検討した。IRI後，50 mg/kgのPD173074を3日間連続投与したところ，急性腎障害からの回復後も高リン血症が改善せず遷延した。高リン血症の遷延にも関わらず，PD173074投与により腎Napi2a mRNA発現は相対的に亢進しており，FGF23作用の阻害により高リン血症に対する代償機構が破綻したものと考えられた。一方，PD173074投与により急性腎障害後の腎Cyp27b1 mRNA発現は亢進し，1,25-dihydroxy-vitamin D値は上昇した。以上の結果より，急性腎障害後に著しく上昇するFGF23は，リン利尿を促進することにより高リン血症に対する防御機構として機能する一方，急性腎障害後の1,25-dihydroxy-vitamin D低下の主たる要因であることが明らかとなった。
今後の研究の推進方策	急性腎障害におけるFGF23の役割はほぼ確定的に示すことができ，今後学会や雑誌において成果を発表する予定である。さらに付随的に行った骨形態計測では，IRIの3日後において，骨形成が亢進し類骨量が著明に増加することが観察された。今後，IRI後，腎機能回復過程における長期的な骨代謝の変化を評価する予定である。
次年度使用額が生じた理由	当該年度に支給された助成金はほぼ全額使用され，540円が余剰となった。余剰金は試薬や備品の購入費用に充てる予定である。