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褐色脂肪細胞は中性脂肪の燃焼により熱産生を行う特殊な細胞であり、脂肪組織における褐色脂肪の分化誘導促進が肥満やメタボの予防・治療に効果的であることが明らかとなってきた。申請者らは、褐色脂肪細胞への新規分化誘導因子として内分泌糖タンパク質であるCreg1の同定に成功し、褐色脂肪化におけるCreg1の生理的役割について検証を進めてきた。本研究では、生体内におけるCreg1の褐色脂肪化への影響及びメタボ病態の改善作用を詳細に検討するため、脂肪組織特異的にCreg1の発現が誘導されるaP2-Creg1トランスジェニック (Tg) マウスを新規に樹立した。平成28年度は、Tgマウスの褐色脂肪組織及び白色脂肪組織において、褐色脂肪のマーカーであるUCP1の発現が上昇していることを明らかにした。また60%高脂肪食を投与することにより食餌誘導性肥満を誘導した実験では、野生型のマウスと比較して、Tgマウスでは体重抑制効果が確認され、肥満に伴うインスリン感受性の低下等も改善されていることを明らかとした。初年度の成果は、Creg1が培養細胞を用いたインビトロの実験系だけでなく、生体内においても褐色脂肪の分化誘導因子として機能していることを示しており、生体内のCreg1発現レベルを上昇させることにより、様々な生活習慣病態の改善が期待される大変興味深い結果であった。最終年度は、食餌誘導性肥満のマウスの脂肪組織及び肝臓について組織学的な解析を行い、野生型マウスと比較して、Tgマウスの脂肪組織では有意に褐色脂肪化が促進されていることを明らかにした。加えて、これらのマウスについて呼吸代謝解析を行い、褐色脂肪を活性化させた条件下では、Tgマウス群において酸素消費量が上昇していることを見出した。また、Creg1が核内移行によりUCP1の転写制御を行っている可能性を示唆する結果を得ることにも成功した。
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