| 研究課題/領域番号 |
16K21501
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
清水 佐紀 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (00630815)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 本態性振戦 / 下オリーブ核 / 脳内モノアミン / 行動薬理学 / 動物モデル |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、これまでに開発された自然発症性の本態性振戦モデルのTremorラットを用いて、本態性振戦の発現メカニズムおよび神経制御機構について解析を行った。
・Tremorラットの本態性振戦に対する各種受容体作用薬やイオンチャネル作用薬の作用について、各種脳内神経作用薬の影響を振戦持続時間（累積時間）および強度（4段階のスコア付け）を指標として評価した。薬物は、各種受容体作用薬（dopamine, serotonin, noradrenalin等のモノアミン系や、GABA、glutamate等のアミノ酸系）、各種イオンチャネル作用薬（Na+チャネル、Ca2+チャネル阻害薬など）を使用した。その結果、GABAA作動薬phenobarbital, muscimolや5-HT1A遮断薬WAY-100135などにより、Tremorラットの振戦は抑制された。また、非選択的β遮断薬のpropranololおよびpindololによっても同様に、振戦は有意に抑制された。さらに脳室内投与試験において、選択的β2遮断薬のICI-118551は振戦を有意に抑制したが、選択的β1遮断薬metoprololではほぼ影響は認められなかった。
・Tremorラットおよび対照動物である非振戦性WTCラット（HCN1チャネル変異）の各脳部位（脳幹部下オリーブ核を含む全9領域）ホモジネート試料を調製し、脳内モノアミン含量を評価した。現在、各脳部位のdopamine, serotonin, noradrenalinおよびその代謝体の含量をHPLCにより測定中であり、動物間での各含量の差異を比較検討する。
・動作時振戦であるnicotine誘発振戦についても、各種脳内作用薬の評価を開始した。
・京都大学医学部実験動物施設との共同研究により、HCN1チャネルおよびaspartoacylase欠損ラットの作出に着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
・当初計画していた、Tremorラットの各種脳内神経作用薬の評価をほぼ終えることが出来た。これら得られた評価結果は、本態性振戦の発現における脳内調節機構の解析において非常に重要な知見であり、来年度以降の振戦発現メカニズム解析に応用展開させる。
・Tremorラットの脳内モノアミン含量の測定は順調に進行しており、現在、複数の脳領域における定量解析を進めている段階である。
・Nicotine誘発振戦について、Tremorラットの振戦と同様に各種脳内神経作用薬の評価を行っている。
・京都大学医学部実験動物施設との共同研究により、HCN1チャネルおよびaspartoacylase欠損ラットの作出に着手しており、現在順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
・当初計画していた、Tremorラットの振戦発現に対する各種脳内神経作用薬の評価を終えることが出来た。
・Tremorラットの脳内モノアミン含量の定量解析は順調に進行しており、本年度で全ての脳領域における解析が終了する予定である。
・HCN1チャネルおよびaspartoacylase欠損ラットの作出を継続し、作出次第、振戦誘発剤の感受性評価などの試験に用いる。
・本年度評価を実施したβ遮断薬の振戦抑制効果について、さらにその詳細な振戦抑制メカニズムの解析、振戦抑制作用に伴う脳内作用部位の探索を行い、β遮断薬による振戦調節機構を明らかにする。
・Tremorラットの振戦とnicotine誘発振戦との薬物反応性を比較検討する。
・今後はこれらの研究成果の総括を行い、国内外に発信していく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度使用額の端数残金であり、来年度使用分に合わせて使用する。
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| 次年度使用額の使用計画 |
本年度使用額の端数残金であり、来年度使用分に合わせて使用する。
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