グレリン・デスアシルグレリンによる癌悪液質の心機能改善評価と治療法確立を目指して

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21645
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 野中 美希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (60758077)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: がん悪液質 / グレリン / デスアシルグレリン / 心機能 / Cardio-oncology

研究実績の概要

昨年度に引き続き、ヒト胃がん細胞株85As2をBALB/cAJcl-nu/nu nudeマウスの皮下に移植した、がん悪液質モデルを用い、がん悪液質時における心機能の測定を行った。85As2移植群では腫瘍の増大とともに悪液質症状の指標となる体重、累積摂餌量、骨格筋重量の低下が移植2週目より観察された。そこで、移植後2週目をpre-cachexia、移植後8週目をcachexiaと定義し、心機能評価を行った。心エコーの測定では、移植後2週より左室収縮末期径の増加を伴う左室駆出率の減少が認められたのに対し、移植後8週ではさらに進行しており、心電図検査ではQT 時間の有意な延長を認めた。心重量・骨格筋重量はpre-cachexiaにおいても対照群と比べ有意に低下し、cachexia群ではさらに低下していた。 悪液質関連因子と知られるhLIFの血中濃度を測定したところ腫瘍の増大とともに血中LIFの濃度が高くなることから血中LIFは85As2誘発悪液質モデルの悪液質進展に関与していることが示唆された。
ホームケージ行動量については、対照群と比較して85As2移植群の行動量は徐々に減少し、移植後5週目以降で有意差が認められた。興味深いことに、対照群では 総行動量の約70％が暗期での活動であったが、85As2移植群では移植後2週目より明期で活動する割合が徐々に増加し、移植後8週目には総行動量の70％が明期での活動になるという、活動位相の逆転が生じていた。 以上、ヒト胃がん細胞株85As2移植マウスは、腫瘍の増大とともに体重減少、摂餌量低下、心筋・骨格筋重量低下を呈する悪液質症状を発症し、悪液質症状の進展とともに心筋収縮力の低下などの心機能障害が観察された。85As2悪液質モデルはCardio-oncologyの研究において心機能障害を伴う悪液質研究モデルとして有用であることが考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今年度中に悪液質性心不全の治療として、グレリン・デスアシルグレリンの投与を検討していたが、心エコーが設置されていた動物実験室が昨年10月で改修工事で閉鎖されたため、一度実験をストップせざるを得ない状況となった。改修工事は来年度まで続くため、それまでの間、別の動物実験室へ心エコーの移動などが必要となりセットアップにも時間がかかっている。実験はやや遅れている状況である。

今後の研究の推進方策

ヒト胃がん細胞株85As2を用いたがん悪液質モデルでの実験において、同モデルはがん悪液質性心不全が起こすことが明らかとなった。現在、心不全発症のメカニズムについて検討しているところである。近年、がんサバイバーの増加とともに、今まで顕在化していなかった循環器疾患とがんサバイバーのQOLの関連性が注目されており、そのような背景に鑑みCardio-oncology/Onco-cardiologyという学際領域が誕生した。本研究で使用している悪液質モデルは、Cardio-oncology/Onco-cardiologyの観点からも病態解明に適したモデルであり、今後心機能低下のメカニズムを含めた病態表現型の解明を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

当研究では動物実験を行う必要があるが、動物飼育に使用している順天堂大学の動物実験施設が2017年10月で閉鎖してしまい、実験を一度中止しなければならなくなり、年度をまたいでしまうことになった。10月に閉鎖された動物施設には心機能評価を行う心エコーが設置してあったが、今まで使用していた施設とは別の順天堂大学内の動物実験施設に移設されセットアップも完了したところである。現在実験再開のためのセットアップを行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness for the combination of G protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiotonic actions of quercetin and its metabolite tamarixetin through a digitalis-like enhancement of Ca2+ transients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kengo Hayamizu, Sachio Morimoto, Miki Nonaka, Sumio Hoka, Toshiyuki Sasaguri.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys. 巻: 637 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.11.009.
  • 査読あり
• [学会発表] Mice inoculated with human stomach cancer cell line 85As2 develop cancer cachexia associated with cardiac dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、世古義則、上園保仁.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Oxidative stress-Responsive Apoptosis Inducing Protein (ORAIP) Mediates Cancer Cachexia-Induced Cardiac Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: 世古義則、野中美希、呉林なごみ、上園保仁、立石健祐、八尾貴子.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic effects of voluntary wheel running on cardiac dysfunction associated with cancer cachexia. (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁、上野晋.
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, M., Kurebayashi, N., Murayama, T., Sugihara, M., Hosoda, H., Kishida, S., Kangawa, K., Sakurai, T., Uezono, T.
  • 学会等名: 62nd Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 抗がん剤ドキソルビシンの心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • 学会等名: 第90回日本産業衛生学会
• [学会発表] 抗がん剤起因性の心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリンの治療効果. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ドキソルビシンの心毒性に対するデスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、宮野加奈子、岸田昭世、白石成二、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 口内炎に有効な漢方薬のがん細胞増殖および口腔ケラチノサイトの損傷治癒効果に及ぼす影響の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、宮野加奈子、寺脇潔、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん患者の口内炎に処方される漢方薬の損傷治癒機能解析ならびにがん増殖能に対する影響～ヒト口腔上皮細胞および種々のがん細胞を用いて～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、田崎若葉、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、宇津美秋、羽田紀康、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池端農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 漢方薬半夏瀉心湯の組織損傷治癒作用ならびにがん細胞増殖に及ぼす影響の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会