新規腸疾患モデルの 構築と難治性腸管吸 収不全症の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K21668
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 佐々木 健吾 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臓器・運動器病態外科部, レジデント (10740871)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 移植外科学 / 発生医学 / 疾患モデル / 難治性腸疾患

研究実績の概要

胆汁酸は小腸下部で再吸収され門脈を経由し肝臓へ運ばれ化学抱合を受けたのち再度小腸へ分泌される腸肝循環が行われる。最近、疾患と関連する脂肪酸の新たな作用が着目され、さらに胆汁酸が脂肪吸収のみならずそれ自体さまざまな生理活性機能を持つことが報告されてきた。腸管における脂肪吸収と腸管吸収機能不全との関連を分子レベルで解明していくため、単一遺伝子性疾患に着目し体外培養系の疾患モデル構築を行っていく。本研究にかかる臨床研究計画（「腸に異常を有する疾患の疾患特異的iPS細胞による疾患モデルの作成、疾患解析および治療法開発に関する研究」）が国立成育医療研究センター倫理委員会で承認受けた（受付番号927）。適切なインフォームドコンセント手続きの下同意が得られた組織検体を本研究へ用いる。今年度は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型（PFIC1）の組織検体から初代細胞を樹立し、ヒト人工多能性（iPS）細胞技術をによりiPS細胞の樹立を行った。iPS細胞の特性解析から分化多能性を有することを確認し安定して維持培養でき細胞ストックを構築した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PFIC1組織解析、疾患特異的iPS細胞の樹立を行ったため。

今後の研究の推進方策

［病態解明・治療薬開発］
これまでPFIC1患者の肝臓における病態については数多く研究されてきているが、小腸についての研究は殆ど成されていない。疾患モデルを用いて、FXRのリガンドであるケノデオキシコールの添加し、SLC10A2の発現の変化を分析するなど、in vitroの実験を行うことによって病態解析を行う。また、既存の薬剤の添加実験を行い、SLC10A2の発現が増強する薬剤を探索・評価する。肝臓において、フェニルブチレートが肝臓の胆汁酸トランスポーターであるABCB11の発現を増強させると報告されているが（Hayashi H, et al. Hepatology 2012）、申請者らはこの薬物を腸管におけるトランスポーターの発現を誘導する有力な候補として考えている。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた研究打合せ旅費の支出を行わなかったため。

次年度使用額の使用計画

次年度に物品の購入費として充当する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Living donor liver transplantation during the first three months of life (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Sakamoto S, Sasaki K, Uchida H, Kitajima T, Shigeta T, Narumoto S, Hirata Y, Fukuda A
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: Feb 21 ページ: －
  • DOI: 10.1002/lt.24743
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperammonemia in ornithine transcarbamylase-deficient recipients following living donor liver transplantation from heterozygous carrier donors (2017)
  • 著者名/発表者名: Rahayatri TH, Uchida H, Sasaki K, Shigeta T, Hirata Y, Kanazawa H, Mali V, Fukuda A, Sakamoto S, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 21 ページ: －
  • DOI: 10.1111/petr.12848
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A xenogeneic-free system generating functional human gut organoids from pluripotent stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Machida M, Miura T, Kawasaki T, Okazaki T, Sasaki K, Sakamoto S, Ohuchi N, Kasahara M, Umezawa A, Akutsu H
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: e86492
  • DOI: 10.1172/jci.insight.86492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced B-cell depletion in hepatoblastoma patients undergoing ABO-incompatible living donor liver transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa H, Fukuda A, Mali VP, Rahayatri TH, Hirata Y, Sasaki K, Uchida H, Shigeta T, Sakamoto S, Matsumoto K, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 20 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/petr.12675
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Benefit of early inflow exclusion during living donor liver transplantation for unresectable hepatoblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Fukuda A, Sasaki K, Hirata Y, Shigeta T, Kanazawa H, Nakazawa A, Miyazaki O, Nosaka S, Mali VP, Sakamoto S, Kasahara M
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 巻: 51 ページ: 1807-1811
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequential analysis of variable markers for predicting outcomes in pediatric patients with acute liver failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Sakamoto S, Fukuda A, Sasaki K, Shigeta T, Nosaka S, Kubota M, Nakazawa A, Nakagawa S, Kasahara M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Dec 29 ページ: －
  • DOI: 10.1111/hepr.12859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著