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2019 年度 実施状況報告書

酵素反応の遷移状態構造を時間依存的に安定化する阻害薬の創製

研究課題

研究課題/領域番号 16KT0060
研究機関大阪大学

研究代表者

鈴木 孝禎  大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)

研究期間 (年度) 2016-07-19 – 2021-03-31
キーワード遷移状態 / 酵素 / 阻害薬 / 速度論的阻害薬 / アイソザイム選択性
研究実績の概要

酵素反応では、酵素と基質が「遷移状態」を形成した後に生成物を生じる。この過渡的にしか存在しない遷移状態とよく似た構造をもつ安定な遷移状態アナログは、酵素の活性中心と直接相互作用するため、高活性、高選択的な酵素阻害薬となり得る。遷移状態アナログは、低分子医薬品創製、遷移状態アナログの免疫による抗体酵素の作製、ケミカルバイオロジー研究、酵素反応機構の解明研究など、さまざまな分野で応用されている。これまでに報告された遷移状態アナログは、基質の構造を基にしたものがほとんどであったが、最近、我々は、一見して基質と全く異なる構造の化合物が 酵素の遷移状態構造を安定化し、高い酵素阻害活性、選択性を示すことを見出した。本研究では、この成果を基に、リシン脱アセチル化酵素(KDAC)アイソザイムの遷移状態構造を時間依存的に安定化する高活性かつ高選択的な阻害薬の創製を行う。
令和元年度は、前年度までに見出したKDACアイソザイムに対し、遷移状態構造を時間依存的に安定化する阻害薬の誘導体を設計、合成し、時間依存的なKDACアイソザイム阻害活性評価を行った。その結果、より選択性、活性の高い時間依存的なKDACアイソザイム阻害薬を見出すことに成功した。現在、そのKDACアイソザイム阻害剤の薬理作用等を調べている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、高薬理活性、低毒性の遷移状態構造を時間依存的に安定化するKDACアイソザイム選択的阻害剤を見出した。さらに、別のKDACアイソザイムに対しても、遷移状態構造を時間依存的に安定化する選択的阻害剤を見出すことにも成功した。

今後の研究の推進方策

遷移状態構造を時間依存的に安定化するKDACアイソザイム選択的阻害剤の薬理活性評価、毒性評価を行うことにより、医薬品としての有効性を確認する。

次年度使用額が生じた理由

研究代表者である鈴木は、2019年6月に京都府立医科大学医学研究科から大阪大学に異動した。その際、本研究に必要な精密機器(マルチプレートリーダー、ビアコア)を京都府立医科大学から大阪大学に移動したが、精密機器であるため、移動と再立ち上げに5ヶ月の時間を要することとなり、研究が遅延してしまった。以上の理由により、次年度使用額が生じ、本研究の補助事業期間を延長した。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Discovery of gamma-mangostin from Garcinia mangostana as a potent and selective natural SIRT2 inhibitor2020

    • 著者名/発表者名
      Yeong Keng Yoon、Khaw Kooi Yeong、Takahashi Yukari、Itoh Yukihiro、Murugaiyah Vikneswaran、Suzuki Takayoshi
    • 雑誌名

      Bioorganic Chemistry

      巻: 94 ページ: 103403~103403

    • DOI

      10.1016/j.bioorg.2019.103403

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] エピゲノム修飾薬2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木孝禎
    • 雑誌名

      遺伝子医学

      巻: 31 ページ: 74-79

  • [雑誌論文] Early sirtuin 2 inhibition prevents age-related cognitive decline in a senescence-accelerated mouse model2019

    • 著者名/発表者名
      Diaz-Perdigon Teresa、Belloch Francisco B.、Ricobaraza Ana、Elboray Elghareeb E.、Suzuki Takayoshi、Tordera Rosa M.、Puerta Elena
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology

      巻: 45 ページ: 347~357

    • DOI

      10.1038/s41386-019-0503-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible Contribution of Inflammation-Associated Hypoxia to Increased K2P5.1 K+ Channel Expression in CD4+ T Cells of the Mouse Model for Inflammatory Bowel Disease2019

    • 著者名/発表者名
      Endo Kyoko、Kito Hiroaki、Tanaka Ryo、Kajikuri Junko、Tanaka Satoshi、Elboray Elghareeb E.、Suzuki Takayoshi、Ohya Susumu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 38~38

    • DOI

      10.3390/ijms21010038

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Diketopiperazine-Containing 2-Anilinobenzamides as Potent Sirtuin 2 (SIRT2)-Selective Inhibitors Targeting the “Selectivity Pocket”, Substrate-Binding Site, and NAD+-Binding Site2019

    • 著者名/発表者名
      Mellini Paolo、Itoh Yukihiro、Elboray Elghareeb E.、Tsumoto Hiroki、Li Ying、Suzuki Miki、Takahashi Yukari、Tojo Toshifumi、Kurohara Takashi、Miyake Yuka、Miura Yuri、Kitao Yuki、Kotoku Masayuki、Iida Tetsuya、Suzuki Takayoshi
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 62 ページ: 5844~5862

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.9b00255

    • 査読あり
  • [学会発表] Discovery of Epigenetic Inhibitors Using Target-Guided Synthesis2019

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Suzuki
    • 学会等名
      The 4th Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chemical Control of Epigenetics~Discovery of Histone Lysine Demethylase Inhibitors and Histone Deacetylase Inhibitors~2019

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Suzuki
    • 学会等名
      Lecture in Global Frontiers in Life Science A, Kyoto University
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chemical Control of Epigenetics for the Treatment of Cancers and Neurological Disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Suzuki
    • 学会等名
      The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • 国際学会 / 招待講演
  • [産業財産権] 炎症性腸疾患処置剤2020

    • 発明者名
      長谷耕二、高橋大輔、鈴木 孝禎、黒原 崇、上田 聡、田中 啓太
    • 権利者名
      長谷耕二、高橋大輔、鈴木 孝禎、黒原 崇、上田 聡、田中 啓太
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2020-064635

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公開日: 2021-01-27  

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