ウイルスゲノムとヒトゲノムとの相互作用によるガン発症メカニズム解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16KT0112
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究期間 (年度): 2016-07-19 – 2020-03-31
• キーワード: HPVウイルス / HPV型 / ヒトゲノム / 相互作用

研究実績の概要

本研究は，ヒトパピローマウイルス（HPV: human papilloma virus）による子宮頸がん発症過程の解明による予測システムの開発と，その過程への介入による発症予防のための基礎研究を行うことで，以下の項目を目標として挙げた。
１．子宮頸がん検診で得られたパップスメアからヒトパピローマウイルスゲノムの塩基配列決定を行う。２．L1タンパクによるHPVの系統分類をおこない，L1タンパクと相関する初期遺伝子型を探索する。３．子宮頸がん（上皮内ガン等の初期がん）患者から得られたパップスメアを利用して，がん化組織特異的なウイルスゲノムの integration site の探索を行う。４．Exome 解析による高odds比 発症関連バリアント探索を行う。
平成30年度までに，パップスメアから抽出したDNA約325例の HPVの型判定（ウイルスゲノム塩基配列決定）とTP53, NOTCH1 などの子宮頸がん関連遺伝子約10遺伝子（ヒト遺伝子）の塩基配列決定を終了した。現在 DNA 解析を進めている。L1領域のみを使った検査としての HPVタイピング法と型判定の結果には大きな違いはなさそうであったが，パップスメア内のHPVのコピー数には大きな違いがある。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

本研究において，HPV型と患者の最終的転帰が必要である。HPV型判定については，実験室での作業であり順調に進んだが，患者転帰の情報は個人情報であるため，これに時間を要している。

今後の研究の推進方策

HPVのコピー数や変異と予後（５～１０年後の帰結）についての相関について解析を進め，パップスメアからの HPV ウイルスゲノム解析による予後判定法確立，ヒトゲノム内の integration site 同定による予後判定法確立，ワクチン候補となる共通領域検索を進めていきたい。
特に，患者転帰とHPV型，HPVゲノムシーケンスとの相関を確認する必要があり，早々に患者転帰情報を収集する。

次年度使用額が生じた理由

本年度は，患者情報が収集出来た後のゲノムシーケンス，解析費用として考えていた分が，患者転帰情報の収集に手間取り，予算消化が進まず，翌年へ予算の繰り越しとなった。
一年間の研究期間延長が認められており，最終年度に向けて，これまでの結果を統合して目標達成を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A Hot-spot Mutation in CDC42 (p.Tyr64Cys) and Novel Phenotypes in a Third Patient with Takenouchi-Kosaki Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Motokawa M, Watanabe S, Nakatomi A, Kondoh T, Matsumoto T, Morifuji K, Sawada H, Nishimura T, Nunoi H, Yoshiura KI, Moriuchi H, Dateki S.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 ページ: 387-390
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0396-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous variants in the LARP7 gene in a patient with Alazami syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dateki S, Kitajima T, Kihara T, Watanabe S, Yoshiura KI, Moriuchi H.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 5 ページ: 18014
  • DOI: 10.1038/hgv.2018.14
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Migita K, Sato T, Sato S, Umeda M, Nonaka F, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura KI, Eguchi K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 57 ページ: 718-726
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex451
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous GLI2 mutation in a patient with congenital urethral stricture and renal hypoplasia/dysplasia leading to end-stage renal failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa T, Nakashima Y, Watanabe S, Harada S, Kinoshita M, Kihara T, Hamasaki Y, Shishido S, Yoshiura KI, Moriuchi H, Dateki S.
  • 雑誌名: CEN Case Rep. 巻: 7 ページ: 94-97
  • DOI: 10.1007/s13730-018-0302-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reference values for circulating pregnancy-associated microRNAs in maternal plasma and their clinical usefulness in uncomplicated pregnancy and hypertensive disorder of pregnancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Miura K, Sato S, Higashijima A, Hasegawa Y, Miura S, Yoshiura KI, Masuzaki H.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 44 ページ: 840-851
  • DOI: 10.1111/jog.13610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal dynamics in a case of acute monoblastic leukemia that later developed myeloproliferative neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Itonaga H, Taguchi M, Sawayama Y, Imanishi D, Tsushima H, Hata T, Moriuchi Y, Mishima H, Kinoshita A, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 108 ページ: 213-217
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2419-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auto-immune disorders in a child with PIK3CD variant and 22q13 deletion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyota K, Yoshiura KI, Houbara R, Miyahara H, Korematsu S, Ihara K.
  • 雑誌名: Eur J Med Genet. 巻: 61 ページ: 631-633
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with SATB2-associated syndrome exhibiting multiple odontomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuiri T, Mishima H, Imura H, Suzuki S, Matsuzawa Y, Nakamura T, Fukumoto S, Yoshimura Y, Watanabe S, Kinoshita A, Yamada T, Shindoh M, Sugita Y, Maeda H, Yawaka Y, Mikoya T, Natsume N, Yoshiura KI.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 176 ページ: 2614-2622
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.40670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka H, Higashimoto K, Aoki S, Mishima H, Hayashida C, Maeda T, Koga Y, Yatsuki H, Joh K, Noshiro H, Iwakiri R, Kawaguchi A, Yoshiura KI, Fujimoto K, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 10 ページ: 150only
  • DOI: 10.1186/s13148-018-0578-9
  • 査読あり
• [学会発表] FAS遺伝子のcompound heterozygous frameshift mutationを有する腸管MALTリンパ腫の若年例． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小浴秀樹，山下友佑，田 志宣，金澤伸雄，大島孝一，三嶋博之，木下 晃，吉浦 孝一郎，園木 孝志．
  • 学会等名: 第2回 日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] 中條-西村症候群からプロテアソーム関連自己炎症／免疫不全症候群へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 金澤伸雄，中谷友美，原知之，稲葉豊，国本佳代，古川福実，神人正寿，金城紀子，水島恒裕，三嶋博之，木下晃，吉浦孝一郎，邊見弘明，改正恒康．
  • 学会等名: 第25回分子皮膚科学フォーラム
• [学会発表] 爆心地周辺被爆者の子孫における新規一塩基変化の検出． (2018)
  • 著者名/発表者名: 蓬莱真喜子，三嶋博之，林田知佐，木下 晃，中根允文，松尾辰樹，鶴田一人，栁原克紀，佐藤信也，今西大介，今泉芳孝，波多智子，宮﨑泰司，吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第３回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [学会発表] 低depth全ゲノムシーケンシングによるコピー数バリエーション検出の性能評価． (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，吉浦孝一郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] ROBO1遺伝子ホモ変異は，複合型下垂体機能低下症を伴う新たな症候群の原因か？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊達木澄人，渡辺 聡，吉浦孝一郎，森内浩幸．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 妊娠を契機に深部静脈血栓症を発症し，原因遺伝子を特定出来たAT-3欠乏症の1例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川ゆり，東島 愛，大橋和明，三浦清徳，吉浦孝一郎，増﨑英明
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] KAT6Bヘテロ接合性変異によるGenitopatellar症候群の2例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 聡，伊達木澄人，里 龍晴，木原敏晴，濱口 陽，吉浦孝一郎，森内浩幸．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] CFAP43遺伝子の機能喪失性変異は正常圧水頭症のリスク因子の可能性がある． (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本芳郎，小野慎治，吉田真太朗，三嶋博之，木下 晃，今村 明，黒滝直弘，小澤寛樹，木住野達也，吉浦孝一郎，山口尚宏．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] ロングリードシーケンサーのみによるヒトゲノム構造異常の評価． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田真太朗，森本芳郎，小野慎治，三嶋博之，木下 晃，今村 明，黒滝直弘，小澤寛樹，木住野達也，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 新規LIG4遺伝子変異を導入したLIG4症候群モデルマウス． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下友佑，田村志宣，福田有里，小笹俊哉，金澤伸雄，邊見弘明，吉浦孝一郎改正恒康，園木孝志
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DNAからみた人の進化 -日本人のなか耳垢型多型 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第72回日本人類学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた近距離被ばく者世代間での新規突然変異検出． (2018)
  • 著者名/発表者名: 蓬莱真喜子，三嶋博之，林田知佐，木下 晃，中根充文，松尾辰樹，鶴田一人，柳原克紀，佐藤信也，今西大介，今泉芳孝，波多智子，宮﨑泰司，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [学会発表] Analysis of mice varying a novel mutation in a proteasome subunit gene identified in an autoinflammatory disease -Proteasome-associated autoinflammation and immunodeficiency disease (PRAID). (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiya Ozasa, Hiroaki Hemmi, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Impaired development of dendritic cells in proteasome subunit mutant mice． (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hemmi, Toshiya Ozasa, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [図書] 遺伝子医学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎，吉田輝彦，近藤直人，西原広史，武藤 学，田澤義明，島田能史，若井俊文，大熊ひとみ，米盛 勧，山本寛斉，豊岡伸一，小杉眞司，高橋研太，池田貞勝，目黒牧子，川本祥子，井ノ上逸郎，矢部一郎，関島良樹，三宅紀子，江口真希，原田直樹，涌井敬子，秋山奈々，鶴岡智子，西垣昌和，中林一彦，山田教弘，鎌谷洋一郎，柴田有花
  • 総ページ数: 166
  • 出版者: メディカルドゥ
  • ISBN: 978-4-944157-29-7