研究課題
老化とは、感染など様々なストレスによる臓器・個体レベルの生体内ネットワークの恒常性破綻であり、臓器機能低下やがんなどの疾患発症を促進する。ただ し、複雑な生物学的応答のもとで、がん発症に至る分子基盤は明白でない。高齢者に好発する骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞より発生するクローン性造血 器腫瘍であり、造血不全と急性白血病への病態進展を生じる治療困難で生命予後不良ながんである。加齢の生物学的意義について、近年の老化モデル生物研究に よって、テロメア・酸化ストレス・感染・栄養・代謝など様々な細胞内因性・外因性のシグナル伝達と生体内ネットワークの恒常性破綻が、加齢に伴う疾患発生 や病態進展に関与することが広く認識されている。申請者は、こうした複雑系疾病論に基づいた組織・個体レベルでの単一因子のみに依らないゲノム・エピゲノ ム・蛋白質・代謝物の変異蓄積によるMDS発症過程の分子基盤の統合的な理解を目的とした。この目的を果たす一つの方策として、申請者は、老化に伴うがんで あるMDSの発症機構を理解するために、高齢者のMDS発症過程を模して感染ストレスを負荷したTET2変異マウスモデルを新たに作製した。外的ストレスによって惹 起されたエピゲノム変化が記憶・継承されて、造血機能障害を来すとともに、クローナル造血からMDS発症に至る分子基盤を解明する。さらに、エピゲノム変化 が進展して機能障害が生じたMDS幹細胞を対象として、エピゲノム状態を初期化する基礎的な試みを実施する。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)
J Clin Invest
巻: 128 ページ: 3872-86
10.1172/JCI94645.
Cancer Discovery
巻: 8 ページ: 1438-57
10.1158/2159-8290.CD-17-1203.
iScience
巻: 9 ページ: 161-174
10.1016/j.isci.2018.10.008.
