新規レポーターシステムを用いて解き明かす炎症性疾患の発症と寛解のメカニズム

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16KT0114
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 関谷 高史 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 免疫応答修飾研究室長 (80519207)
• 研究期間 (年度): 2016-07-19 – 2020-03-31
• キーワード: 免疫学 / CD4T細胞 / 生体イメージング

研究実績の概要

本研究は、活性化免疫細胞のin vivo生体解析およびex vivoの細胞解析の両方を可能とする新規レポーターシステムを構築し、炎症性疾患の発症から寛解に至る
過程の免疫応答のダイナミズムを明らかとすることを目的としている。
研究実績の概要：本研究で開発を進めてきた新規レポーターマウスは、免疫担当細胞全般で活性化初期に一過性の発現を示す「Nr4a1」の遺伝子座にルシフェラーゼ、GFP、タンパク不安定化ドメインをタンデムにつなぎ合わせた新規レポーター分子（Luc2-AcGFP-ds2）を挿入したものある。28,29,30年度の研究では、「免疫応答をin vivo, ex vivoの両方で経時的に捉えるレポーターマウス」の作製に、世界に先駆けて成功した。さらに、このレポーターマウスを用いた実験に着手し、現在までの研究で、自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の初期過程で、腰部から脊髄に沿って免疫応答の活性化が生じる現象を捉えた。特に、EAE発症の初期段階では第５腰椎（L5）に病原性T細胞が集積することが明らかとされているが、本レポーターマウスでもEAEの発症にさきがけ、L5から特異的に、免疫細胞の活性化を示すルシフェラーゼ発光が検出されている。従って本レポーターマウスは免疫応答の活性化部位を正確に示すことが確認された。
一方、EAEはマウスの系統により異なった病態を示すことが知られている。特に「SJL」系統のマウスでのEAEは発症と寛解を繰り返すことが特徴的であることが知られており、本研究で目指す発症と寛解における免疫応答を捉える格好の研究材料となり得ると考えられた。そこで、令和元年度の研究では、本レポーターマウスをSJL系統に戻し交配を行い、この系統のレポーターマウスでのEAEの検討を開始し、発症と寛解過程それぞれで再現性を持って示される免疫応答の場を捉えることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] RGMB enhances the suppressive activity of the monomeric secreted form of CTLA-4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya and Satoshi Takaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 6984
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43068-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-181a/b-1 controls thymic selection of Treg cells and tunes their suppressive capacity (2019)
  • 著者名/発表者名: Lyszkiewicz M, Winter SJ, Witzlau K, Fohse L, Brownlie R, Puchalka J, Verheyden NA, Kunze-Schumacher H, Imelmann E, Blume J, Raha S, Sekiya T, Yoshimura A, Frueh JT, Ullrich E, Huehn J, Weiss S, Gutierrez MG, Prinz I, Zamoyska R, Zietara N,Krueger A.
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 17 ページ: e2006716
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2006716
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours (2019)
  • 著者名/発表者名: Joyce Chen, Issac F, Lopez-Moyado, Hyungseok Seo, Chan-Wang J. Lio, Laura J. Hempleman, Takashi Sekiya, Akihiko Yoshimura, James P. Scott-Browne, Anjana Rao
  • 雑誌名: Nature 巻: 567 ページ: 530-534
  • DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Roles of the nuclear orphan receptor Nr4a in Th/Treg differentiation and in regulation of allergic asthma pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya, Satoshi Takaki, and Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: The 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 制御性T細胞移入療法の進歩を導く基礎研究の現在 (2019)
  • 著者名/発表者名: 関谷 高史
  • 学会等名: 第55回 日本移植学会総会
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ 制御性T細胞研究の現在 (2019)
  • 著者名/発表者名: 関谷 高史
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 0039-2359