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2017 年度 実施状況報告書

遺伝性致死性不整脈におけるトリガー発生機序の解明とin silico予測

研究課題

研究課題/領域番号 16KT0194
研究機関大阪大学

研究代表者

津元 国親  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70353331)

研究分担者 倉智 嘉久  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30142011)
芦原 貴司  滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80396259)
研究期間 (年度) 2016-07-19 – 2019-03-31
キーワード生理学 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織 / 生物物理 / ソフトコンピューティング / 興奮伝播 / 心筋細胞 / 活動電位
研究実績の概要

本研究は、致死性不整脈発生のきっかけとなる期外刺激(トリガー)の発生機序を計算論的に理解し、その発生予測を可能とする方法論の構築を目的とする。心筋細胞におけるナトリウム(Na)チャネルの機能低下を招く遺伝性不整脈疾患(ブルガダ症候群)において、その不整脈トリガーと考えられているPhase-2リエントリーの発生を、Naチャネルの心筋細胞体側面膜からの選択的な発現減少によって説明できることを提案した。次の段階として、トリガーの発生から心室頻拍・心室細動へと至るそのメカニズムを理解することを目的とし、2次元的な広がりをもった心筋シートモデルの構築を目指した。本年度は、細胞形態や組織内細胞配列などを試行錯誤しながら、生理的な興奮伝播現象を再現するモデルパラメータの調整に終始した。心筋細胞長軸方向とその横断方向での興奮伝播速度比が3:1となる生理学的興奮伝播速度の達成には、心筋横断方向よりも心筋細胞長軸方向での電気的結合が重要であることを見出した。
一方、遺伝性QT延長症候群での不整脈トリガーとして、早期後脱分極(early afterdepolarization:EAD)応答が知られている。心筋活動電位モデルの数理解析から、多重安定な活動電位応答を見出し、不整脈発生の新たな機序を提案した。EAD応答は、心筋活動電位における再分極異常である。再分極電流を構成するhERGチャネルの電気生理学的および薬理学的実験から、このチャネル電流の数理モデルを新たに構築した。hERGチャネル遮断薬の一つであるNifekalantは、膜電位の条件によって、電流促進作用を示す。この促進作用が、EAD抑制効果を示すことが明らかとなった。
これらは、期外刺激の発生機序に基づく新たな不整脈発生予測法の開発に資する重要な成果であり、致死性不整脈の抑止・制御論の今後の展開の基礎となる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、Phase-2リエントリーの発生から旋回興奮波(心室頻拍・心室細動)への自発的移行のための条件検討が主たる目標であった。昨年度までに、心筋線維間にGap junction機構と膜電位干渉効果を導入した新たな心筋シートモデルのプロトタイプモデルを構築した。モデルの精緻化と、パラメータの調整に時間を要したため、生理的な興奮伝播現象を再現するに留まった。一方、再分極異常による不整脈トリガーの発生機序解析は、想定外の大きな進展があった。実験データに基づいた新たなイオンチャネル電流モデルが構築でき、その薬物作用予測シミュレーションから、再分極電流を抑制する一部の薬物が、不整脈トリガーの発生を抑制する可能性が示された。米国生物物理学会年会において、この成果の一部を報告すると共に、Phase-2リエントリーの発生機序解明についても報告した。

今後の研究の推進方策

現状、研究遂行上に大きな問題点はなく、研究計画に沿って研究を実施する。心筋シートモデル上での生理的興奮伝播現象に関して、パラメータの最終調整を実施した後、コントロール条件下での現象を確定する。その後、Naチャネル発現分布パターンが異なる2つの細胞群を心筋シートモデル上に適切に配置し、Phase-2リエントリーを誘発させる。その発生から、旋回興奮波(心室頻拍・心室細動)へと自発的に移行する条件を検討する。同時に疑似心電図を計算し、実臨床で得られる心電図と対比させながら、現象の妥当性評価を行う。一連の成果を論文にまとめ、関係学会にて報告する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)英文校閲業者の選定見直しにより校閲費用が節約できた。
(使用計画)現在執筆中の論文原稿の英文校閲費用として使用する計画である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Integrative Approach with Electrophysiological and Theoretical Methods Reveals a New Role of S4 Positively Charged Residues in PKD2L1 Channel Voltage-Sensing2017

    • 著者名/発表者名
      Numata Tomohiro、Tsumoto Kunichika、Yamada Kazunori、Kurokawa Tatsuki、Hirose Shinichi、Nomura Hideki、Kawano Mitsuhiro、Kurachi Yoshihisa、Inoue Ryuji、Mori Yasuo
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 9760

    • DOI

      10.1038/s41598-017-10357-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hysteretic Dynamics of Multi-Stable Early Afterdepolarisations with Repolarisation Reserve Attenuation: A Potential Dynamical Mechanism for Cardiac Arrhythmias2017

    • 著者名/発表者名
      Tsumoto Kunichika、Kurata Yasutaka、Furutani Kazuharu、Kurachi Yoshihisa
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 10771

    • DOI

      10.1038/s41598-017-11355-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] A role of subcellular sodium channel localizations in phase-2 reentry developments in Brugada syndrome: in silico study.2018

    • 著者名/発表者名
      津元国親, 倉智嘉久.
    • 学会等名
      第82回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Facilitation by hERG channel blockers suppresses early afterdepolarization of simulated cardiac action potentials.2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto, Jon T. Sack, Yoshihisa Kurachi.
    • 学会等名
      the Biophysical Society 62nd Annual Meeting (BPS2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] Reflected conduction attributed to sodium channel distribution within cardiomyocytes: a possible mechanism of ventricular fibrillation induction in Brugada syndrome.2018

    • 著者名/発表者名
      Kunichika Tsumoto, Yoshihisa Kurachi.
    • 学会等名
      the Biophysical Society 62nd Annual Meeting (BPS2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] 心臓電気生理学的システムにおけるロバストネスと脆弱性:力学系理論の観点から.2018

    • 著者名/発表者名
      津元国親, 倉田康孝, 古谷和春, 倉智嘉久.
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
  • [学会発表] ヒト心室筋細胞モデルにおける早期後脱分極発現の非線形力学的機序.2018

    • 著者名/発表者名
      倉田康孝, 津元国親, 久留一郎, 谷田守, 九田裕一, 芝本利重.
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
  • [学会発表] Multi-stability in early afterdepolarizations as a potential mechanism that triggers life-threatening arrhythmias in human ventricle.2017

    • 著者名/発表者名
      Kunichika Tsumoto, Yasutaka Kurata, Yoshihisa Kurachi.
    • 学会等名
      The Joint Meeting of the 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session (APHRS 2017) and the 64th Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society(JHRS2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] Dynamical mechanisms of early afterdepolarizations in human ventricular myocytes: novel insights from stability and bifurcation analyses of a mathematical model.2017

    • 著者名/発表者名
      Yasutaka Kurata, Kunichika Tsumoto, Kenshi Hayashi, Ichiro Hisatome.
    • 学会等名
      The Joint Meeting of the 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session (APHRS 2017) and the 64th Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society (JHRS2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] 心筋細胞モデルにみられた早期後脱分極の多重安定状態:不整脈トリガーとの関連において.2017

    • 著者名/発表者名
      津元国親, 倉田康孝, 古谷和春, 倉智嘉久.
    • 学会等名
      生理学研究所 研究会2017「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
  • [学会発表] hERGチャネル阻害薬の心室筋活動電位への影響:心室性不整脈のトリガードアクティビティーとの関連において.2017

    • 著者名/発表者名
      津元国親, 倉田康孝, 古谷和春, 倉智嘉久.
    • 学会等名
      第132回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] 多重安定な心筋トリガードアクティビティーの発生:不整脈誘発との関連において.2017

    • 著者名/発表者名
      津元国親, 倉田康孝, 古谷和春, 倉智嘉久.
    • 学会等名
      第27回日本循環薬理学会年会
  • [備考] 大阪大学大学院医学研究科薬理学講座/分子・細胞薬理学教室

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/pharma2/

  • [備考] 実験-数理科学の融合により環境感知分子TRPチャネルの電気応答の仕組みの一端を解明

    • URL

      https://www.fukuoka-u.ac.jp/press/17/08/31132121.html

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公開日: 2018-12-17  

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