| 研究課題/領域番号 |
16KT0199
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
惣谷 和広 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第三部, 室長 (80415207)
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| 研究期間 (年度) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| キーワード | 大うつ病障害 / in vivo2光子脳機能イメージング / 診断バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
現在、うつ病疾患の解明は大きな課題となっている。しかしながら、うつ病疾患の診断は、医師による患者の主観的症状の判断や問診に基づいており、生物学的所見に基づく定量性や客観性を持った診断や予防が非常に困難な状況にある。そこでこれらを克服するために、妥当性のある有用な診断バイオマーカーを確立することが重要であると考えられる。
しかしながら他の疾患と比べてうつ病疾患の場合、他の疾患で見られるような生物学的な疾患病態について、未だ明らかになっていないことが多い。よって、ヒトうつ病疾患患者の血漿や脳脊髄液成分由来のオミックス解析から様々なユニークな疾患代謝産物が次々と同定されてきているにもかかわらず、動物レベルでの研究手段が限られているため、同定された疾患代謝産物の機能とうつ病疾患の病態との関係性を明らかにすることが困難な状況にある。すなわち、ヒトうつ病疾患の診断や治療経過判断に向けた妥当性の高い有用なヒトうつ病疾患診断バイオマーカーの確立に向けて大きな障害となっているのである。
そこで本申請研究課題では、連携研究者である功刀浩博士と服部功太郎博士らによってヒトうつ病疾患患者由来の血漿成分もしくは脳脊髄液成分から同定されたおよそ200種類の疾患代謝産物群を網羅的にマウスの脳室・脳実質内投与もしくは血液内投与する。そしてこれら疾患代謝産物投与による脳機能への影響について、動物行動薬理学的試験とin vivo脳機能イメージング法によって、解析を行う。これにより妥当性の高い臨床応用にむすびつく有用なヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを確立させる。
本年度は、ヒトうつ病疾患代謝産物のマウスの脳室・脳実質内への投与とマウスのin vivo 2光子脳機能イメージングによる脳内活動変化の計測を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
他の疾患と比べてうつ病疾患の場合、他の疾患で見られるような生物学的な疾患病態について、未だ明らかになっていないことが多い。よって、ヒトうつ病疾患患者の血漿や脳脊髄液成分由来のオミックス解析から様々なユニークな疾患代謝産物が次々と同定されてきているにもかかわらず、動物レベルでの研究手段が限られているため、同定された疾患代謝産物の機能とうつ病疾患の病態との関係性を明らかにすることが困難な状況にある。そこでこの状況を打開するためには、今まで行われてきた動物行動薬理学的な実験系に加えて、同定された疾患代謝産物によって脳内がどのような生理的変化を起こすのか、脳内反応を直接モニターし、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価することが必要であると考えられる。
以上のような背景の下、昨年度は、すでに同定されている疾患脳代謝産物の中でも特に疾患スコアとの相関が強い疾患代謝産物を3種選定した。これらは、大うつ病患者の脳脊髄中から単離された分子であるので、これらの分子をマウスの脳室・脳実質内に投与するための浸透圧ミニポンプを使用した脳室・脳実質内投与法の確立を行った。
また、同定された疾患代謝産物の脳室内投与によって脳内がどのような生理的変化を起こすのか、脳内反応を直接モニターし、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価するためのマウスのin vivo 2光子脳機能イメージング法のセットアップを行った。
この状況の元、今年度は、3種の疾患代謝産物をうつ病と関連が想定されている大脳皮質前頭野の投与を行い、オープンフィールド試験、尾懸垂試験、強制水泳試験、シュクロース嗜好性試験を行った。その結果、1種の代謝産物の投与時にマウスのシュクロース嗜好性試験に有意な差を見出した。このため、現在、in vivo 2光子脳機能イメージング法によって、投与後の神経回路活動の変化を解析している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、マウスの脳室・脳実質内に投与された疾患代謝産物によって投与部位の神経活動がどのような変化を起こすか解析中であるが、今後は、もし変化を起こすとするのならば、脳内のどのような細胞学的変化を疾患代謝産物が誘発するのか、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価するだけでなく、疾患代謝産物による脳の機能変化のメカニズムを明らかにする。
機能が明らかになっていないうつ病疾患代謝産物が、マウスの脳内にどのような変化をもたらすのか、in vivo 2光子イメージングによって神経回路網活動や構造変化を観察すれば、うつ病疾患代謝産物の機能だけでなく、うつ病の病変部位の特定や病変機序など、動物レベルでうつ病発症のメカニズムを探れるのではないか考えられる。よってこれにより、うつ病疾患の診断に向けた妥当性の高い有用な診断バイオマーカーの選定・樹立が出来るのではないかという考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2017年度に画像取得を行い、その数理解析を行う予定であったが、脳内変化のターゲットとして多種にわたる脳内変化を検出したため、計画を延長し、解析を2018年度に行うこととした。
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