AIDによる抗原刺激依存性抗体遺伝子改編機構の研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17002015
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 本庶 佑 京都大学, 医学研究科, 客員教授 (80090504)
• 研究分担者: 錦織 桃子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60378635)
• 連携研究者: 新藏 礼子 長浜バイオ大学, バイオサイエンス部, 教授 (50362471) ; ベガム ナシム 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80362507) ; 長岡 仁 岐阜大学, 医学研究科, 教授 (20270647) ; 鄭 一美 (岡崎 一美) 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 助教 (50452339) ; 小林 牧 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20400690) ; 土井 知光 慶應大学, 医学研究科, 助教 (70437218)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: クラススイッチ / 体細胞突然変異 / RNA編集 / ウラシルDNAグリコシラーゼ / 免疫沈降法 / マイクロアレイ法

研究概要

AIDはTopoisomerase(Top1)の翻訳を低下させ、Top1を減少させることにより転写されているS領域のDNA構造に変化を起こしてTop1による不可逆的切断を導入することを明らかにした。AIDはmicroRNAの編集によりこの翻訳抑制を行なうという仮説を提示した。また、AIDはリンフォーマのみならず感染症に伴う発癌に付随して発現することが示されたので、AIDプロモータの解析を行いその結果、正と負の制御があり環境因子による正の制御が強いことを示した。また、以下のようなDNA脱アミノ仮説の反証を示した。1)脱アミノ活性欠質AID変異体にもクラススイッチ(CSR)活性があること、2)UNGの酵素活性がありながらタンパク結合ドメインの変異により、CSR 活性が失われること、3)APE1および2欠損でもCSRが不変である。

研究成果

• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno, Y., Kitaura, J., Watanabe-Okochi, N., Kato, N., Oki, T., Nakahara, F., Harada, Y., Harada, H., Shinkura, R., Nagaoka, H., Hayashi, Y., Honjo, T., Kitamura, T.
  • 雑誌名: Leukemia 24 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] B cell-specific and stimulation-responsive enhancers derepress the Aicda gene by overcoming the effects of silencers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tran, T., Nakata, M., Suzuki, K., Begum, N.A., Shinkura, R., Fagarasan, S., Honjo, T., Nagaoka, H.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 11 ページ: 148-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced decrease in topoisomerase 1 induces DNA structural alteration and DNA cleavage for class switch recombination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., Aida, M., Nagaoka, H., Begum, N.A., Kitawaki, Y., Nakata, M., Stanlie, A., Doi, T., Kato, L., Okazaki, I., Shinkura R., Muramatsu, M., Kinoshita, K., Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 22375-22380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apex2 is required for efficient somatic hypermutation but not for class switch recombination of immunoglobilin genes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sabouri, Z., Okazaki, I., Shinkura, R., Begum, N.A., Nagaoka, H., Tsuchimoto, D., Nakabeppu, Y., Honjo, T.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 21 ページ: 947-955
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal region of AID is responsible for a novel function other than DNA cleavage in class switch recombination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi, T., Kato, L., Ito, S., Shinkura, R., Wei, M., Nagaoka, H., Wang, J., Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 2758-2763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further evidence for involvement of a non-canonical function of uracil DNA glycosylase in class switch recombination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Begum, N.A., Stanlie, A., Doi, T., Sasaki, Y., Jin, H.W., Kim, Y.S., Nagaoka, H., Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 2752-2757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carboxy-terminal domain of AID required for its mRNA complex formation in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, T., Doi, T., Toyoshima, T., Muramatsu, M., Honjo, T., Kinoshita, K.
  • 雑誌名: Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 2747-2751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of in vitro DNA deamination activity and physiological functions of AID mutants. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shivarov, V., Shinkura, R., Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 105 ページ: 15866-15871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nature Immunol.A memoir of AID, which engraves antibody memory on DNA. (2008)
  • 著者名/発表者名: Honjo, T.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 9 ページ: 335-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morse, HC 3rd, Nussenzweig, MC and Dalla-Favera, R.AID is required for germinal center-derived lymphomagenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Pasqualucci, L., Bhagat, G., Jankovic, M., Compagno, M., Smith, P., Muramatsu, M., Honjo, T.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 40 ページ: 108-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of AID in tumorigenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, I., Kotani, A., Honjo, T.
  • 雑誌名: Adv.Immunol. 94 ページ: 245-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of activation-induced cytidine deaminase, the engraver of antibody memory. (2007)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, M., Nagaoka, H., Shinkura, R., Begum, N.A., Honjo, T.
  • 雑誌名: Adv.Immunol. 94 ページ: 1-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Y., Marusawa, H., Kinoshita, K., Endo, Y., Kou, T., Morisawa, T., Azuma, T., Okazaki, I., Honjo, T., Chiba, T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 13 ページ: 470-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of non-canonical activity of uracil DNA glycosylase for class switch recombination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Begum, N.A., Izumi, N., Nishikori, M., Nagaoka, H., Shinkura, R., Honjo, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282 ページ: 731-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID to overcome the limitations of genomic information. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honjo, T., Nagaoka, H., Shinkura, R., Muramatsu, M.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 6 ページ: 655-661
  • 査読あり
• [学会発表] Common properties between class switch and meiotic homologous recombination. (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on "Gene Expression and Signaling in the Immune System"
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] Molecular studies on generation of antibody memory. (2009)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The International Symposium on Genomics and Medicine, The Fondation Jean Dausset-Centre d'Etude du Polymorphisme Humain (CEPH)
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2009-03-23
• [学会発表] Molecular mechanism for generation of antibody memory. (2008)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: 2008 Leskowitz Memorial Lecture at Tufts University School of Medicine
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] Molecular mechanism for antibody memory.The Heidelberger-Kabat Lecture (2007)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: the Dean's Lecture Series 2006-2007, Columbia University Medical Center
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2007-02-15
• [学会発表] AID for generation of antigen-induced immune diversity. (2006)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Paul E. Lacy Lecturer at Washington University in St. Louis
  • 発表場所: Louis, USA
  • 年月日: 2006-05-01
• [学会発表] AID, a central molecule of immune diversity. (2005)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: 日独免疫セミナー
  • 発表場所: Potsdam, Germany
  • 年月日: 2005-09-18
• [図書] いのちとはなにか-幸福・ゲノム・病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 総ページ数: 154
  • 出版者: 岩波書店
• [図書] Role of AID in tumorigenesis.,Vol.94 (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, I., Kotani, A. Honjo, T.
  • 総ページ数: 245-273
  • 出版者: ELSEVIER, Adv. Immunol.
• [図書] Discovery of activation-induced cytidine deaminase, the engraver of antibody memory. Vol.94 (2007)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, M., Nagaoka, H., Shinkura, R., Begum, N.A., Honjo, T.
  • 総ページ数: 1-36
  • 出版者: ELSEVIER, Adv. Immunol.
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/J/grad_school/introduction/1513/