機能的神経ネットワークの構築と制御の分子メカニズムの研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17002016
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 中西 重忠 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 所長 (20089105)
• 研究分担者: 疋田 貴俊 (財)大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究員 (70421378) ; 岡澤 慎 (財)大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究員 (40414130) ; 黄檗 達人 (財)大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究員 (50414131)
• キーワード: 小脳 / 基底核 / 神経ネットワーク / 神経伝達 / 記憶 / 薬物依存 / 発達 / 運動

研究概要

本研究は入力と出力が定量的に解析出来る運動系の小脳と大脳基底核の神経回路に焦点を当て以下の研究成果を得た。
1.小脳発達期の神経回路構築機構:小脳顆粒細胞は生後、増殖、分化、移動し、その後成熟したシナプスを形成する。我々は未成熟顆粒細胞が成熟するにつれて静止膜電位を脱分極から非脱分極に移行する事に着目し、初期培養顆粒細胞を脱分極及び非脱分極化し、その結果脱分極及び非脱分極が未成熟顆粒細胞の増殖、分化、移動に関わる遺伝子と成熟細胞のシナプス成熟にかかわる遺伝子をそれぞれ誘導する事を明らかにした。さらに薬理学的解析及びRNAi,dominant-negative法を用いて上記膜電位の制御にleak K^+ channelが重要な役割を果たしている事を示した。
2.小脳神経回路の制御機構;小脳神経回路の顆粒細胞に神経伝達物質の分泌を阻害する破傷風毒素を特異的かつ可逆的に発現するトランスジェニックマウスを作製し神経伝達を可逆的に制御出来る全く新しい方法を確立した(可逆的神経伝達制御法:RNB法)。このモデルマウスを用いて運動記憶の典型である条件付き瞬目反射を可逆的に制御し、小脳記憶の獲得と維持には小脳中位核が必須の役割を果たし、また記憶発現にはプルキンエ細胞の可塑的変化を必要とする事を明らかにし、小脳記憶に異なった神経回路の統合的な神経可塑性が関わるという新しいメカニズムを明らかにした。
3.大脳基底核の神経回路の制御と可塑性の機構:大脳基底核の運動制御及び薬物依存の誘導は直接経路と間接経路が拮抗的かつ協調的に相互作用することによって調節を受けている。それぞれの経路の役割と制御をより詳細に明らかにするために上記RNB法を適用出来るモデルマウスの作成を行い現在解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Membrane potential-regulated Ca^<2+> signaling in development and maturation of cerebellar granule cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, S, Okazawa, M.
  • 雑誌名: Journal of Physiology 575 ページ: 389-395
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of intercellular communication in the hormonal and neural systems (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, S.
  • 雑誌名: IUBMB Life 58 ページ: 349-357
• [雑誌論文] Expression profile of BDNF-responsive genes during cerebellar granule cell development (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Suzuki, K., Nakanishi, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 341・2 ページ: 304-309
• [雑誌論文] Intrinsic ON responses of the retinal OFF pathway are suppressed by the ON pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Rene, C.R., Tian, N., Gang, J., Nakanishi, S., Stryker, M.P., Copenhagen, D.R.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 26・46 ページ: 11857-11869
• [雑誌論文] Serine racemase binds to PICK1 : Potential Relevance to Schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K., Maeda, K., Hikida, I., Mustata, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 11 ページ: 150-157
• [雑誌論文] Crystal structures of autoinhibitory PDZ domain of Tamalin : Implications for metabotropic glutamate receptor trafficking regulation
  • 著者名/発表者名: Sugi, T., Oyama, T., Muto, T., Nakanishi, S., Morikawa, K., Jingami, H.
  • 雑誌名: EMBO Journal (in press)