| 研究概要 |
動物の発生過程で形成される数多くの不要細胞はアポトーシスと呼ばれる過程で死滅する。アポトーシスではカスパーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素が活性化され細胞は死にいたる。また死細胞はphosphatidylserineをその表面に暴露し、マクロファージにより、認識・貧食される。私達はアポトーシス細胞におけるDNAの分解は死細胞内でカスパーゼによって活性化されるDNaseとマクロファージ、リソソームのDNase IIによって担われていることを示した。そして、DNase II遺伝子を欠損するマウスを作成し、DNAを分解できないマクロファージはインターフェロン(IFN)βを分泌すること、そのためこのマウスは発生途上で死滅することを報告した。本年度、DRase II^<-/->マウスとタイプI-IFN受容体(IFN-IR)^<-/->マウスを交配させ、DNase II^<-/->IFN-IR^<-/->を作成したところ、このマウスは年齢とともに関節リュウマチを発症した。また、DNase II遺伝子を生後、poly(IC)の投与によって誘導的に欠損させるマウスを構築したところ、このマウスも関節炎を発症した。この際、関節ではIL(interleukin)-1β, IL-6, TNF(tumor necrosis factor)などの遺伝子が強く活性化されていた。また、滑膜細胞の異常増殖、破骨細胞の活性化などにより、軟骨や骨が破壊されていた。このマウスでは骨髄や脾臓に未分解のDNAを大量に蓄積したマクロファージが認められ、TNFを産生していた。このマウスの関節炎は抗TNF抗体の投与により改善された。以上の結果はアポトーシスの際のDNA分解は生体の恒常性を維持する上で重要な反応であり、この過程が効率よく進行しなければIFNβやTNFの産生を介して貧血やリュウマチをひきおこすことを示している。
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