プロテアソームの分子集合と多様性の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17002019
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 田中 啓二 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (10108871)
• キーワード: プロテアソーム / ユビキチン / ATP依存性プロテアーゼ / 分子集合 / 分子多様性 / ユビキチンリガーゼ / オートファジー / 胸腺特異的プロテアソーム

研究概要

プロテアソームはユビキチンをパートナーとする真核生物のATP依存性プロテアーゼ複合体である。本酵素は触媒機能を司る20Sプロテアソームの両端に調節ユニットであるRegulatory Particle(RP)が会合した分子量2.5MDaの巨大な多成分複合体である。このようにプロテアソームは生命科学史上最も巨大で複雑な酵素複合体であり、蛋白質分解のための特殊な細胞内装置である。本研究では、プロテアソーム複合体の分子集合機構と分子多様性の解明を目指している。最初の分子集合機構の研究課題であるが、昨年発見した哺乳動物の会合支援シャペロンPAC1/PAC2ヘテロダイマーにに加えて本年はPAC3ホモダイマーを発見した。その結果、複数の分子シャペロンの協調的な作用により哺乳動物の20Sプロテアソームが正確に形成されることが判明した。さらに出芽酵母においてPAC1/PAC2/PAC3を代替するシャペロンとしてDpm1/Dpm2ヘテロダイマーを見出した。Dpm1/Dpm2とPAC3は一次構造上の相同性は乏しいがX線結晶構造解析で立体構造を解明すると、きわめて類似していることが判明した。次に分子多様性の課題であるが、我々は以前にImmunoproteasomeを発見したが、本年度さらに胸腺の上皮細胞に特異的に発現しているThymoproteasomeを発見し、作製したノックアウトマウスの解析から、胸腺におけるキラーT細胞の正の選択に関係していることを見出した。他方並行して進めているユビキチン研究においては、品質管理リガーゼの分子的機能や生理的役割を明らかにした。またオートファジー(自食作用)研究においてもニューロン特異的オートファジー欠損マウスが神経変性疾患を発症することを突き止めた。これらの成果は、生命の謎に鋭く迫ると共に、健康科学の発展に大きく寄与すると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] 14-3-3h is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Chiba, T., Sakata, E., Kato, K., Mizuno, Y., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 211-221
• [雑誌論文] Diverse effects of pathogenic mutations of Parkin that catalyzes multiple mono-ubiquitylation in vitro (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Kitami, T., Suzuki, T., Mizuno, Y., Hattori, N., Tanaka, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 3204-3209
• [雑誌論文] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Waguri, S., Chiba, T., Murata, S., Iwata, J., Ueno, T., Koike, M., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature 441 ページ: 880-884
• [雑誌論文] A novel proteasome interacting protein recruits the deubiquitinating enzyme UCH37 to 26S proteasomes (2006)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki, J., Iemura, S., Natsume, T., Yashiroda, H., Tanaka, K., Murata, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 4524-4536
• [雑誌論文] Cooperation of multiple chaperones required for the assembly of mammalian 20S proteasomes (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Hayashi, H., Iemura, S., Hendil, K.B., Niwa, S., Kishimoto, T., Natsume, T., Kasahara, M., Tanaka, K., Murata, S.
  • 雑誌名: Mol Cell 24 ページ: 977-984
• [雑誌論文] SUMO-specific protease UlpA positively regulates p53 tumor suppressor by promoting self-ubiquitination of Mdm2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Moon Hee Lee, M.H., Lee, E.J., Choi, S., J., Lee, S.W., Chung, S.S., Seol, J.H., Baek, S.H., Kim, K.L., Chiba, T., Tanaka, K., Bang, O.S., Chung, C.H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 1424-1431
• [図書] Ubiquity and diversity of the proteasome system. In " Protein Degradation" (Eds. By Mayer, R. J., Ciechanover, A., and Rechsteiner, M.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Yashiroda, H., Murata, S.
  • 総ページ数: 129-156
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany