プロテアソームの分子集合と多様性の解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17002019
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 田中 啓二 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (10108871)
• 研究分担者: 村田 茂穂 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20344070)
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / 蛋白質分解 / 分子集合 / 分子多様性 / ガン / 神経変性疾患

研究概要

プロテアソームは不要になった細胞内の蛋白質を選択的に分解するための大規模な細胞内装置である。本酵素は触媒機能を司る20S CP(Core Particle)の両端に調節ユニットである19S RP(Regulatory Particle)が会合した分子量2.5MDaの巨大で複雑な多成分複合体である。CPはα-Ringとβ-Ring(各々7種のα/βサブユニットから構成)がαββαの順で会合した円筒型粒子であり、RPは6個のATPase(Rpt1-6)と約15個のnon-ATPase(Rpn1-15)サブユニットがLid(蓋部)とBase(基底部)を構成している。本年度までにこの超複合体の分子集合を支援するPAC1-PAC4を含む約10種の分子シャペロンを発見して、本複合体が形成される仕組みの解明に成功した。一方、プロテアソームには分子多様性があり、以前に見出した免疫プロテアソームに加えて新たに胸腺プロテアソームを発見した。胸腺プロテアソームはT細胞のレパートリー形成に必須な酵素であり、本酵素の発見により長い間不明であった胸腺における"正の選択"のメカニズムが明らかとなった。この成果は、新しい感染免疫研究の発展に貢献することが期待できる。本年は同時にユビキチンの代謝研究、とくに常染色体劣性若年性パーキンソン症候群の原因遺伝子産物Pink1とParkinが傷害ミトコンドリアの品質管理に関与することを突き止めた。また細胞内でユビキチンの量がコントロールされる仕組みも解明した。さらにオートファジー(自食作用)の機能解析研究を通して、オートファジーが細胞ストレスで生じた異常蛋白質を選択的に処理する細胞内浄化機構の解明に成功した。これらのプロテアソームを基軸とした蛋白質分解系の先駆的な研究は、がんや神経変性疾患の発症機構解明に鋭く迫る研究であり、高齢化社会における医学研究への大きな波及効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Linear ubiquitination of NEMO triggers NF-κB activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, T., Sakata, S., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Murata, S., Yamaoka, S., Takao, T., Tanaka, K., and Iwai K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 123-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S proteasome with aging process. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonoki, A., Kuranaga, E., Tomioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura. M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 29 ページ: 1095-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine 63-linked polyubiquitin chain may serve as a targeting signal for the 26S proteasome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saeki, Y., Kudo, T., Sone, T., Kikuchi, Y., Yokosawa, H., Toh-e, A., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 28 ページ: 359-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inhibitor of deubiquitinating enzyme regulates ubiquitin homeostasis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Yashiroda, H., Kudo, T., Koitabashi, S., Murata, S., Kakizuka, A., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Cell in press (May 1^<st>).
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy regulates lipid metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang, Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, AM, and Czaja, M.
  • 雑誌名: Nature 458 ページ: 1131-1135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exclusive expression of proteasome subunit β5t in the human thymic cortex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomaru, U., Ishizu, A., Murata, S., Miyakate, Y., Suzuki, S., Takahashi, S., Kazamaki, T., Ohara, J., Baba, T., Iwasaki, S., Fugo, K., Otsuka, N., Tanaka, K., and Kasahara, M.
  • 雑誌名: Blood in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of proteasome assembly. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Yashiroda, H., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nat Rev Mol Cell Biol 10 ページ: 104-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] The proteasome : Overview of structure and functions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys Biol Sci. 85 ページ: 12-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymic environments of T-cell repertoire formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nitta, T., Murata, S., Ueno, T., Tanaka, K., and Takahama, Y.
  • 雑誌名: Adv Immunol in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cellular pathways of neuronal autophagy and their implication in neurodegenerative diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yue, Z., Friedman, L., Komatsu, M., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Acta - Mol Cell Res. in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of a chaperone complex that contributes to the assembly of yeast 20S proteasomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yashiroda, H., Mizushima, T., Okamoto, K., Kameyama, T., Hayashi, H., Kishimoto, T., Kasahara, M., Kurimoto, E., Sakata, E., Suzuki, A., Hirano. Y., Murata, S., Kato, K., Yamane, T., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature Struct. Mol. Biol. 15 ページ: 228-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel ubiquitin ligase involved in p57^<Kip2> proteolysis regulates osteoblast cell differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kim, M., Nakamoto, T., Nishimori, S., Tanaka, K., and Chiba, T.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 9 ページ: 878-884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissecting β-ring assembly pathway of the mammalian 20S proteasome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Y., Kaneko, T., Okamoto, K., Bai, M., Yashiroda, H., Furuyama, K., Kato, K., Tanaka, K., and Murata, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 2204-2213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian 26S proteaspmes remain intact during protein degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kriegenburg, F., Seeger, M., Saeki, Y., Tanaka, K., Lauridsen, A-M. B., Hartmann-Petersen, R., and Hendil, K. B.
  • 雑誌名: Cell 135 ページ: 355-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ebato, C., Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu, M., Ueno, T., Azumal, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., Fujitani, Y., and Watada, H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 8 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Macroautophagy in Pancreatic β-Cell Survival and Proliferation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu, M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and Lee, MS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 8 ページ: 318-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sou, Y., Waguri, S., Iwata, J., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and Komatsu, M.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 19 ページ: 4762-4775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome : probable role in generating positively selecting peptides. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Takahama, Y., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Curr Opini Immunol 20 ページ: 192-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modest cortex and promiscuous medulla for thymic repertoire formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama, Y., Tanaka, K., and Murata, S.,
  • 雑誌名: Trends Immunol 29 ページ: 251-155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell biology : two hands for degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saeki, Y. and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature (News and Views) 453 ページ: 460-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective turnover of p62/a170/Sqstm1 by autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and Komatsu, M.
  • 雑誌名: Autophagy 4 ページ: 1063-1066
  • 査読あり
• [学会発表] Unexpected encounter with immunity during my proteasome study (2008)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: Japan-German Immunology Seminar 2008 : Immune Regulation in Health and Disease
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20081103-06
• [学会発表] プロテアソーム研究の過去・現在・未来"予期しなかった免疫との出会い" (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 免疫サマースクール2008-免疫まるかじり
  • 発表場所: 南淡路ロイヤルホテル(淡路)
  • 年月日: 2008-08-24
• [学会発表] Protein Degradation and Neuro-degenerative Diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: Neuroscience 2008 第31回日本神経科学大会.特別講演
  • 発表場所: (東京フォーラム)東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] Molecular Assembly and Dicersity of Proteasomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: Max-Planck-Institute of Biochemistry
  • 発表場所: Martinsried, Germany
  • 年月日: 2008-07-02
• [学会発表] The Novel Thymoproteasome Regulates Development of CD8^+ T Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: 33^<rd> FEBS Congress & 11^<th> IUBMB Conference (Symposium on the ubiquitin-proteasome system)
  • 発表場所: Peace and Friendship Stadium, Athens, Greece
  • 年月日: 2008-06-30
• [図書] 蛋白質の寿命 : 蛋白質の事典 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 出版者: 朝倉書店(印刷中)
• [図書] ユビキチンとプロテアソーム : 炎症・再生医学辞典 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 出版者: 朝倉書店(印刷中)
• [図書] ユビキチン・プロテアソーム・オートファジー : 免疫の事典 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 出版者: 朝倉書店(印刷中)
• [図書] 巨大で複雑な蛋白質分解装置の動態と作動機構「構造プロテオミクスの新時代 : 医薬の分子設計と構造生物学の融合」蛋白質核酸酵素 増刊号 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水島恒裕・田中啓二
  • 出版者: 共立出版(印刷中)
• [図書] 「分子細胞生物学辞典」 : 免疫プロテアソーム・ハイブリッドプロテアソーム (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二(分担)
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] プロテアソーム : キーワード : 蛋白質の一生.蛋白質核酸酵素」増刊号 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 共立出版
• [図書] ユビキチン-プロテアソーム系「細胞の蛋白質品質管理機構と心血管疾患」血管医学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] ユビキチンと神経変性 : 臨床神経科学(Clinical Neuroscience) (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 中外医薬社
• [図書] プロテアソームの新しいユビキチンレセプター.細胞工学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐伯泰、田中啓二
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] (1)研究代表者 : 田中啓二
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/
• [備考] (2)研究分担者 : 村田茂穂
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/