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2005 年度 実績報告書

ヘリコバクター・ピロリ感染を基盤とする胃がん発症機構とその制御

研究課題

研究課題/領域番号 17013001
研究機関北海道大学

研究代表者

畠山 昌則  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40189551)

キーワードヘリコバクター・ピロリ / CagA / 胃癌 / SHP-2 / FAK / チロシンリン酸化 / 脱リン酸化 / NFAT / VacA
研究概要

cagA遺伝子陽性ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)は胃がん発症と強い相関を示す。cagA遺伝子産物であるCagA蛋白はIV型分泌機構を介してピロリ菌体内から胃上皮細胞内に直接注入される。細胞内に侵入したCagAは細胞膜に局在しSrcファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化を受ける。我々はCagAのC末側に複数個存在するEPIYAモチーフ内のチロシン残基がCagAのリン酸化部位となることを示すとともに、チロシンリン酸化されたCagAがSHP-2チロシンホスファターゼと特異的に結合し、そのボスファターゼ活性を著しく亢進することを明らかにした。最近、変異型SHP-2ががん蛋白として機能することが示され、CagAとの複合体形成によるSHP-2の脱制御が胃がん発症に重要な役割を担っている可能性が示唆される。そこで、CagAにより脱制御されたSHP-2が脱リン酸化する基質分子の探索を進め、focal adhesion kinase (FAK)を同定した。SHP-2はFAKの397、576ならびに577番目のチロシンを脱リン酸化し、FAKキナーゼ活性を抑制した。CagAによるFAKの抑制は、細胞接着班の減少にともなう細胞質伸長ならびに細胞運動性の亢進を誘導した。さらに、CagAはチロシンリン酸化非依存的にNFAT転写因子を活性化することを明らかにした。CagAによるNFATの活性化はもう一つのピロリ菌毒素であるVacAにより抑制される。NFATは細胞の増殖・分化に関わる一連の遺伝子群を制御しており、CagAならびにVacAによるNFATの脱制御は萎縮性胃炎、消化性潰瘍といった多彩な粘膜病変の発症に関わることが示唆される。リン酸化依存的ならびに非依存的な活性を介して、CagAは胃がん発症に向かう多段階発がんプロセスを進めるものと推察される。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (18件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] ピロリ菌の生態と最新研究。2006

    • 著者名/発表者名
      畠山 昌則
    • 雑誌名

      化学 61

      ページ: 18-20

  • [雑誌論文] Influence of EPIYA-repeat Polymorphism on the Phosphorylation-dependent Biological Activity of Helicobacter pylori CagA.2006

    • 著者名/発表者名
      Naito, M.
    • 雑誌名

      Gastroenterolory (in press)

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA-a bacterial intruder conspiring gastric carcinogenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama, M.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (in press)

  • [雑誌論文] Focal Adhesion Kinase is a substrate and downstream effector of SHP-2 complexed with Helicobacter pylori CagA.2006

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi, R.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol. 26

      ページ: 261-276

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA-a new paradigm for bacterial carcinogenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama, M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 96

      ページ: 835-843

  • [雑誌論文] Downregulation of cyclin-dependent kinase inhibitor ; p57(kip2), is involved in the cell cycle progression of vascular smooth muscle cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nakano, N.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 338

      ページ: 1661-1667

  • [雑誌論文] Paired-like homeoprotein ESXR1 acts as a sequence-specific transcriptional repressor of the human K-ras gene.2005

    • 著者名/発表者名
      Yanagihara, M.
    • 雑誌名

      Oncogene 24

      ページ: 5878-5887

  • [雑誌論文] Functional antagonism between Helicobacter pylori CagA and vacuolating toxin VacA in control of the NEAT signaling pathway in gastric epithelial cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama, K.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102

      ページ: 9661-9666

  • [雑誌論文] EPIYA motif is a membrane-targeting singnal of Helicobacter pylori virulence factor CagA in mammalian cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Higashi, H.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 23130-23137

  • [雑誌論文] Activation of beta-catenin by carcinogenic Helicobacter pylori.2005

    • 著者名/発表者名
      Franco, A.T.
    • 雑誌名

      Natl.Acad.Sci.USA 102

      ページ: 10646-10651

  • [雑誌論文] Distinct diversity of vacA, cagA, and cagE genes of Helicobacter pylori associated with peptic ulcer in Japan.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki, S.
    • 雑誌名

      J.Clin.Microbiol. 43

      ページ: 3906-3916

  • [雑誌論文] Identification of Helicobacter pylori and the cagA genotype in gastric biopsies using higly sensitive real-time PCR as a new diagnostic tool.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki, S.
    • 雑誌名

      FEMS Immunol.Med.Microbiol. 44

      ページ: 261-268

  • [雑誌論文] ヘリコバクター・ピロリの分子生物学。2005

    • 著者名/発表者名
      紙谷 尚子
    • 雑誌名

      化学療法の領域 21

      ページ: 25-31

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori感染による胃発がん機構。2005

    • 著者名/発表者名
      高橋 昌史
    • 雑誌名

      がん分子標的治療 3

      ページ: 74-79

  • [雑誌論文] 胃癌発症におけるヘリコバクター・ピロリ菌病原因子CagAの役割。2005

    • 著者名/発表者名
      内藤 正規
    • 雑誌名

      Cancer Frontier 7

      ページ: 144-149

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagAとSHP-2チロシンホスファターゼ。2005

    • 著者名/発表者名
      堤 良平
    • 雑誌名

      生化学 77

      ページ: 1269-1273

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori感染と胃がん。2005

    • 著者名/発表者名
      畠山 昌則
    • 雑誌名

      分子細胞治療 4

      ページ: 373-379

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA-SHP-2相互作用と胃癌。2005

    • 著者名/発表者名
      畠山 昌則
    • 雑誌名

      日本臨床 63

      ページ: 48-52

  • [産業財産権] 国際特許権2005

    • 発明者名
      畠山 昌則
    • 権利者名
      北海道大学
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2005/12204
    • 出願年月日
      2005-07-01

URL: 

公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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