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2009 年度 実績報告書

ヘリコバクター・ピロリ感染を基盤とする胃がん発症機構とその制御

研究課題

研究課題/領域番号 17013001
研究機関東京大学

研究代表者

畠山 昌則  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40189551)

キーワードヘリコバクター・ピロリ / CagA / トランスジェニックマウス / 胃癌 / 血液癌 / 細菌性癌タンパク / SHP-2 / PAR1b / MARK2
研究概要

CagAはPAR1b/MARK2と結合しそのキナーゼ活性を抑制することにより細胞極性を破壊する。CagAのC末側領域に存在するPAR1bとの結合配列(CM配列)は、発がん性が高いと考えられる東アジア型CagAならびに発がん性が低いと考えられる欧米型CagA分子種間でそのアミノ酸組成が有意に異なる。この構造多型が持つ生物学的意義を検討した結果、東アジア型CagA由来のCM配列は欧米型CagA由来のCM配列に比較して約2倍のPAR1b結合能を侍つことが明らかとなった。一方、欧米型CagAにおいてはCM配列が2個重複して存在するため、CagA分子全体で比較した場合、東アジア型CagAならびに欧米型CagA間でのPAR1b結合活性には大きな違いは認められなかった。この結果より、CM配列が示す多型はCagAの発がん活性には直接関連しないことが示された。ところで、欧米型CagAの一部にはCM配列を3個あるいは4個保有するバリアントが存在する。これらの分子は強力なPAR1b結合活性を示すことから、他のCagA分子に比べ著しく強い細胞極性破壊能を有する可能性が考えられた。
ヒト細胞ではPAR1bは他の3つの相同分子(PAR1a/MARK3,PAR1c/MARK1,PAR1d/MARK4)とPAR1ファミリーを構成し、これらPAR1ファミリー分子は協調して細胞極性制御を担うと考えられている。そこで、CagAがPAR1b以外のPARファミリーと相互作用する可能性を検討した。その結果、CagAはすべてのPAR1ファミリーと結合し、そのキナーゼ活性を抑制することにより細胞極性を破壊することが明らかとなった。さらに、CagAによるPAR1キナーゼの抑制は、その下流に位置する非筋ミオシンIIの機能を障害する結果、細胞が運動する際の細胞尾の退縮が正常に進まず、CagA発現細胞に特徴的な著しく伸張した形態変化(ハミングバード細胞)が誘導されることも明らかとなった。
細胞内に侵入したCagAはPAR1やSHP-2に代表される細胞内分子と相互作用するが、これまで宿主細胞内でのCagAタンパク質の安定性は解析されていなかった。そこで、胃上皮細胞内におけるCagAの生物学的半減期を検討した結果、チロシンリン酸化とは無関係にCagAのT1/2は約3時間であった。従って、宿主細胞内のシグナルを効果的に撹乱するためには、CagAはピロリ菌から標的胃上皮細胞に向けて持続的に打ち込まれる必要があるものと推察された。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (14件)

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA activates NF-kB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated K63-ubiauitination2009

    • 著者名/発表者名
      Lamb, A.
    • 雑誌名

      EMBO Rep. 10

      ページ: 1242-1249

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential oncogenic potential of geographically distinct Helicobacter pylori CagA isoforms in mice2009

    • 著者名/発表者名
      Miura, M.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer. 125

      ページ: 2497-2504

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Partitioning-defective 1/Microtubule affinity-regulating kinases in the morphogenetic activity of Helicobacter pylori CagA.J.Biol2009

    • 著者名/発表者名
      Lu, H.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 23024-23036

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA causes mitotic impairment and induces chromosomal instability2009

    • 著者名/発表者名
      Umeda, M.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 22166-22172

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stability of Helicobacter pylori CagA oncoprotein in human gastric epithelial cells2009

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa, S.
    • 雑誌名

      FEBS Letters 583

      ページ: 2414-2418

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama, M.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol. 44

      ページ: 239-248

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori VacA-induced inhibition of GSK3 through the PI3K/Akt signaling pathway2009

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, M.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 1612-1619

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori による胃発癌機構2009

    • 著者名/発表者名
      林剛瑠
    • 雑誌名

      蛋白質核酸酵素 54(No.8)

      ページ: 1009-1013

  • [学会発表] Oncogenic mechanism of Helicobacter pylori CagA2010

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      ドイツ衛生学・微生物学会(DGHM)
    • 発表場所
      Hanover, Germany, Convention Center Hanover
    • 年月日
      20100328-20100331
  • [学会発表] Oncogenic Actions of the Helicobacter pylori CagA protein2010

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第2回北海道大学遺伝子病制御研究所感染癌研究センター国際シンポジウム
    • 発表場所
      札幌、北大学術交流会館
    • 年月日
      20100303-20100304
  • [学会発表] New Approaches to Cancer Immunotherapy2010

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      日米癌合同会議(JCA-AACR)
    • 発表場所
      Waikoloa, Hawaii, U.S.A.Hilton Waikoloa Village
    • 年月日
      20100205-20100209
  • [学会発表] ヘリコバクター・ピロリ感染と胃がん2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜、パシフィコ横浜
    • 年月日
      20091209-20091210
  • [学会発表] 発がんの新しい分子基盤2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 年月日
      20091021-20091022
  • [学会発表] ピロリ菌感染と胃がん2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第14回遺伝子実験施設セミナー
    • 発表場所
      熊本、熊本大学
    • 年月日
      20091016-20091017
  • [学会発表] 胃がん:基礎から臨床に至るその最前線2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜、パシフィコ横浜
    • 年月日
      20091001-20091002
  • [学会発表] Gastric cancer-a paradigm of bacterial carcinogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      French-Japanese Workshop in Life Sciences
    • 発表場所
      Paris, France, CNRS.Campas Gerard-Megie
    • 年月日
      20090922-20090923
  • [学会発表] Bifunctional role of Helicobacter pylori CagA as an oncoprotein2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第29回札幌がんセミナー国際シンポジウム
    • 発表場所
      札幌、北大学術交流会館
    • 年月日
      20090713-20090714
  • [学会発表] Overview of research on cancer, infection and immunity2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      Max-Planck Society-University of Tokyo Graduate School of Medicine Joint Symposium
    • 発表場所
      東京、東京大学
    • 年月日
      2009-12-03
  • [学会発表] Helicobacter pylori CagA-a new paradigm for oncoprotcins2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      自治医科大学国隙シンポジウム
    • 発表場所
      栃木、自治医科大学
    • 年月日
      2009-11-07
  • [学会発表] Helicobacter pylori CagA-the first bacterial oncoprotein to be discoverd2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      15^<th> International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related Organisms(CHRO2009)
    • 発表場所
      新潟、朱鷺メッセコンベンションセンター
    • 年月日
      2009-09-02
  • [学会発表] ピロリ菌と胃がん2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第7回化学イノベーションシンポジウム
    • 発表場所
      札幌、共済ホール
    • 年月日
      2009-08-08
  • [学会発表] ピロリ菌感染と胃癌2009

    • 著者名/発表者名
      畠山昌則
    • 学会等名
      第19回日本産婦人科・新生児血液学会
    • 発表場所
      札幌、北大学術交流会館
    • 年月日
      2009-05-21

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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