細胞の癌化とその制御における転写因子の役割

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17013017
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 清水 律子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (40226262)
• キーワード: 多段階発がん / GATA1 / 白血病幹細胞 / 幹細胞性 / 治療抵抗性

研究概要

本研究は、発がん防御という視点に焦点を絞り, 転写因子機能を総合的に理解することを目的としている。本年度は、GATA1分子の発現低下を原因とする増殖・分化・アポトーシス制御の破綻により赤血球前駆細胞が異常蓄積し、さらなる遺伝子変異を引き金として白血病を発症するという、多段階白血病発症モデル系がすでに確立しているGatal遺伝子ノックダウンマウスヘテロ接合体をツールとして白血病発症メカニズムの解明に取り組んだ。Gatal遺伝子ノックダウンマウスヘテロ接合体に発症する白血病には白血病幹細胞(LSC)が存在し、Hoechst染色陰性のSP分画に濃縮されていることを見いだした。LSC細胞は、造血幹細胞(HSC)の幹細胞性に関与すると報告されているいくつかの遺伝子を発現している一方で、赤血球前駆細胞特有の遺伝子も発現していることから、異常蓄積した赤血球前駆細胞が幹細胞性を獲得して白血病化したと考えられる。また、LSCは、HSCと同様に通常は静止期に存在し、抗がん剤治療に抵抗性であった。LSCはHSCと同様に抗がん剤治療からの回復期に細胞周期にはいり、すみやかに元の白血病状態に再燃する母体となった。ところが、HSCとは異なり、ひとたび細胞周期に入ったLSCは、もとの白血病状態に至っても二度と静止期には戻らず、増殖を続けていた。ヒト白血病の再発症例が初発時の病態に比べて悪性度が増しているという事象は臨床的によく経験されるが、以上の結果から、この原因の一端に治療抵抗性で残存した白血病幹細胞自体の悪性化が関与している可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2-dependent sulfiredoxin-1 expression protects against cigarette smoke-induced oxidative stress in lungs (2009)
  • 著者名/発表者名: Singh A, Ling G, Suhasini AN, Z hang P, Yamamoto M, Navas-Acien A, Cosgrove G, Tuder RM, Kensler TW, Watson WH, Biswal S
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 46 ページ: 376-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cells of GATA1-related leukemia undergo pernicious changes after 5-fluorouracil treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shimizu R, Pan X, Hamada H, Yoshikawa H, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Exp Hematol 37 ページ: 435-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Nrf2 activation in Keapl-knockdown mice increases hepatic cyto protective genes that detoxify electrophiles but not reactive oxygen species (2009)
  • 著者名/発表者名: Reisman SA, Yeager RL, Yamamoto M, and Klaassen CD
  • 雑誌名: Tox Sci 108 ページ: 35-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukemia-related transcription factor TEL/ETV6 expands erythroid precursors and stimulates hemoglobin synthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Eguchi-lshimae M, Eguchi M, Maki K, Porcher C, Shimizu R, Yamamoto M, and Mitani K
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 689-697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a leukemia-associated and t(9 ; 9)-derived fusion gene product, SET/TAF-IB-CAN/Nup214 (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nouno K, Shimizu R, Yamamoto M, and Nagata K
  • 雑誌名: J Cell Physiol 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Keap 1 function activates Nrf2 and provides advantages for lung cancer cells growth (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Iijima K, Miyamoto M, Nakahara I, Odagawa R, Mimaki S, Sakiyama T, Tanaka H, Ohtsuji M, Suzuki T, Kobayashi A, Shibata T, Yamamoto M, and Hirohashi S
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 1303-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cancer chemopreventive enzymes by coffee is mediated by transcription factor Nrf2. Evidence that the coffee-specific diterpenes cafestol and kahweol confer protection against acrolein (2008)
  • 著者名/発表者名: Higgins LG, Cavin C, Itoh K, Yamamoto M, and Hayes JD
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 226 ページ: 328-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of UVB-induced sunburn reaction and oxidative DNA damage with no alterations in UVB-induced skin carcinogenesis in Nrf2 gene-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawachi Y, Xu X, Taguchi S, Sakurai H, Nakamura Y, Ishii Y, Fujisawa Y, Furuta J, Takahashi T, Itoh K, Yamamoto M, Yamazaki F, and Otsuka F
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 128 ページ: 1773-1779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 mediates cancer protection but not prolongevity induced by caloric restriction (2008)
  • 著者名/発表者名: Pearson KJ, Lewis KN, Price NL, Chang JW, Perez E, Cascajo M V, Tamashiro KL, Poosala S, Csiszar A, Ungvari Z, Kensler TW, Yamamoto M, Egan JM, Longo DL, Ingram DK, Navas P, de Cabo R
  • 雑誌名: Proc Nati Acad Sci USA 105 ページ: 2325-2330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ephrin-A1 promotes the malignant progression of intestinal tumors in Apc-mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Shi L, Itoh F, Itoh S, Takahashi S, Yamamoto M, and Kato M
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 3265-3273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Gata1 in adult mice results in aplastic crisis, revealing its essential role in steady state and stress erythropoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Gutierrez L, Tsukamoto S, Suzuki M, Yamamoto-Mukai H, Yamamoto M, Philipsen S, and Ohneda K
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 4375-4385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles for Nrf2 and AP-1 in upregulation of HO-1 expression by arsenite in murine embryonic fibroblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Sugimoto R, Watanabe A, Taketani S, Okada K, Warabi E, Siow R, Itoh K, Yamamoto M, and Ishii T
  • 雑誌名: Free Radical liesearcn 42 ページ: 297-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox cycling of 9,10-phenanthraquinone to cause oxidative stress is terminated through its monoglucuronide conjugation in human pulmonary epithelial A549 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Shimada M, Fujii S, Sumi D, Pan X, Yamano S, Nishiy ama T, Hiratsuka A, Yamamoto M, Cho AK, Froines JR, and Kumagai Y
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 44 ページ: 1645-1655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor E2-related factor 2 in hereditary tyrosinemia type 1 and its role in survival and tumor development (2008)
  • 著者名/発表者名: Marhenke S, Lamle J, Buitrago-Molina LE, Canon JM, Geffers R, Finegold M, Sporn M, Yamamoto M, Manns MP, Grompe M, and Vogel A
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 487-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible role of Nrf2 in prevention of renal oxidative damage by ferric nitrilotriacetate (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanki K, Umemura T, Kitamura Y , Ishii Y, Kuroiwa Y, Kodama Y, Itoh K, Yamamoto M, Nishikawa A. and Hirose M
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 36 ページ: 353-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insights into the similar modes of Nrf2 transcription factor recognition by the cytoplasmic repressor Keap 1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Padmanabhan B, Tong KI, Kobay ashi A, Yamamoto M, and Yokoyama S
  • 雑誌名: J Synchrotron Radiat 15(Pt3) ページ: 273-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic or pharmacologic amplification of Nrf2 signaling inhibits acute intiammatory liver injury in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Osburn WO, Yates MS, Dolan PD Liby KT, Sporn MB, Taguchi K, Yamamoto M, and Kensler T
  • 雑誌名: Toxicol Sci 104 ページ: 218-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor Nrf2 is a therapeutic target against brain intlammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Innamorato NG, Rojo Al, Garcia-Yagile kJ, Yamamoto M, de Ceballos ML. and Cuadrado A
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 680-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Factor E2-Related Factor 2-dependent myocardiac cytoprotection against oxidative and electrophilic stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhu H, Jia Z, Misra BR, Zhang L , Cao Z, Yamamoto M, Trush M A, Misra HP, and Li Y
  • 雑誌名: Cardiovasc Toxicol 8 ページ: 71-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of Nrf2 enhances susceptibility to airway inflammatory responses induced by low-dose diesel exhaust particles in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Li YJ, Takizawa H, Azuma A, Kohyama T, Yamauchi Y, Takahashi S, Yamamoto M, Kawada T, Kudoh S. and Suaawara I
  • 雑誌名: Clin Immunol 128 ページ: 366-373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor E2-related factor 2 in hereditary tyrosinemia type 1 and its role in survival and tumor development (2008)
  • 著者名/発表者名: Marhenke S, Lamle J, Buitrago-M olina LE, Cali& JM, Geffers R, Finegold M, Sporn M, Yamamoto M, Manns MP, Grompe M, and Vogel A
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 487-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic alteration of Keap1 confers constitutive Nrf2 activation and resistance to chemotherapy in gallbladder cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kokubu A, Gotoh M, Ojima H, Ohta T, Yamamoto M, and Hirohashi S
  • 雑誌名: Gastroenterology 135 ページ: 1358-1368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, Asamura H, Yamamoto M, and Hirohashi S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 13568-13573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the transcription factor Nrf2 promotes pro-oxidative dendritic cells that stimulate Th2-like immunoresponsiveness upon activation by ambient particulate matter (2008)
  • 著者名/発表者名: Williams MA, Rangasamy T, Bauer SM, Killedar S, Karp M, Kensler TW, Yamamoto M, Breysse P, Biswal S, and Georas SN
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 4545-4159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperglycemia induces oxidative and nitrosative stress and increases renal functional impairment in Nrf2-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoh K, Hirayama A, Ishizaki K, Y amada A, Takeuchi M, Yamagishi S, Morito N, Nakano T, Ojima M, Shimohata H, Itoh K, Takahashi S, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 1159-1170
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA1-related leukaemias (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Engel JD and Yamamoto, M
  • 雑誌名: Nature Reviews Cancer 8 ページ: 279-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1の機能異常と白血病-Leukemogenesis related to GATA-1 mutation- (2008)
  • 著者名/発表者名: 安倍加奈子・清水律子・山本雅之
  • 雑誌名: 日本産婦人科血液学会誌 17 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2-Keap1制御系から望む呼吸器疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大希・山本雅之
  • 雑誌名: 呼吸 27 ページ: 439-445
  • 査読あり
• [学会発表] Structural basis and cancer-related mutations of the Nrf2-Keapl system (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: John Hopkins University Seminar
  • 発表場所: JHU Baltimore, USA
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] The Nrf2-Keap 1 system of oxidative/electrophilic stress response: mechanism and diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tong KI., Yamamoto M
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan and the Japanese Biochemical Society. 2008(BMB2008)
  • 発表場所: Kobe Port Island, Japan
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] Gata1 Gene Regulation and GATA1-related Leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Moriguchi T, Suzuki M. and Shimizu R
  • 学会等名: The 16th Conference on Hemoglobin Switching Asilomar
  • 発表場所: California, USA
  • 年月日: 20081111-15
• [学会発表] Induction of Hyperproliferative Fetal Megakaryopoiesis by an N-terminally Truncated GATA1 Mutant (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Engel JD, and Yamamoto M
  • 学会等名: The 16th Conference on Hemoglobin Switching, Asilomar
  • 発表場所: California, USA
  • 年月日: 20081111-15
• [学会発表] The Nrf2-Keap1 System and Cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: AACR conference on "Chemical and Biological Aspect of Inflammation and Cancer"
  • 発表場所: JW Marriott Ihilani Resort & Spa at Ko Olina, Hawaii, USA
  • 年月日: 20081111-15
• [学会発表] The Nrf2-Keapl Stress Response System : Molecular Basis of Adaptive Responses to Food and Oxygen (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: 11-SAC Seminar
  • 発表場所: Danilovskaya Hotel, Moscow, Russian
  • 年月日: 20080922-25
• [学会発表] Structural basis and cancer-related mutations of the Nrf2-Keapl system (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Scientific Colloquium, PHILIP MORRIS Research Laboratories GmbH
  • 発表場所: Koln, Germany
  • 年月日: 2008-09-26
• [図書] Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス・親電子性物質応答機構「酸化ストレスの医学」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林聡・山本雅之
  • 総ページ数: 46-61(16)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 転写制御とエピジェネティクス-ゲノムでコードに向けて- (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 総ページ数: 143-149(7)
  • 出版者: 南山堂