研究課題
本研究の目的は、新たながん化機構の解明を念頭に、未分化骨髄性白血病に関連したクロマチンリモデリング因子とヌクレオポリンの融合遺伝子による細胞がん化機構を明らかにすることにある。その範疇の融合遺伝子として、TAF-I(Template Activating Factor-I)/SET-CANおよびDEK-CANを対象とした。我々はこれまでに、TAF-I/SET-CANが、がん遺伝子であることを示した。TAF-I-CANによる細胞がん化機構を明らかにする目的で、siRNA法を用いてTAF-I-CANで形質転換した細胞でのTAF-I-CANの発現抑制を行なった。その結果、TAF-I-CANにより形質転換した細胞のがん形質が部分的に解消された。アレイ解析を行なったところ、発現量に変動の見られた遺伝子の中には、TAF-I-CAN発現細胞でTAF-I-CANの発現を抑制した際、非発現細胞での発現量とほぼ同程度まで戻ったものがある一方、TAF-I-CAN発現細胞とあまり差異が見られないものも存在した。これらの結果から、TAF-I-CANによる細胞がん化にはエピジェネティックな変化が関わっている可能性が考えられる。造血細胞特異的にTAF-I-CANが発現するトランスジェニックマウスを作成したところマウスでは脾臓の増大が観察された。骨髄細胞についてFACS:解析を行ったところ、トランスジェニックマウスでは細胞数の増加が認められ、また未分化な(c-kit陽性)細胞画分の割合の増加が認められた。従って、TAF-I-CANの発現によりマウス造血細胞において造血細胞の分化が阻害され、幼若な細胞画分の増加が生じた可能性が考えられる。細胞がん化の機構解析に加えて融合遺伝子を構成する各パーツの機能解析をすすめた。TAF-IはHRXとの相互作用し、標的遺伝子の発現を協同的に促進することを見いだした。我々が新たに同定したクロマチン関連因子であり、いくつかの転座型融合がん遺伝子の産物を構成しているTAF-IIIは、リボソームRNAの合成と細胞増殖制御に関わっていることを明らかにした。
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