| 研究課題/領域番号 |
17013018
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
永田 恭介 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40180492)
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| 研究分担者 |
竹内 薫 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (00192162)
奥脇 暢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (50322699)
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| キーワード | 白血病 / クロマチンリモデリング / ヒストンシペロン / 染色体転座 / 核膜孔 / トランスジェニックマウス / エピジェネティクス / 細胞周期 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、新たながん化機構の解明を念頭に、未分化骨髄性白血病に関連したクロマチンリモデリング因子とヌクレオポリンの融合遺伝子による細胞がん化機構を明らかにすることにある。その範疇の融合遺伝子として、TAF-I(Template Activating Factor-I)/SET-CANおよびDEK-CANを対象とした。
我々はこれまでに、マウス繊維芽細胞NIH3T3細胞とヌードマウスを用いた形質転換実験により、TAF-I/SET-CANが、がん遺伝子であることを示してきた。TAF-I/SET-CANを発現するトランスジェニックマウスでは、一部の造血細胞の分化抑制が認められた。一度がん形質を獲得した細胞においてTAF-I/SET-CANをノックアウトすると、足場非依存的増殖能が失われた。一方、低濃度血清下での増殖能は維持されていたものの、p38MAPKを含むアポトーシス経路が回復していた。これらの結果は、TAF-I/SET-CANが足場非依存性増殖能に関わると考えられているG1/S期のチェックポイントおよびp38MAPKが関わるアポトーシス経路の破綻を導く可能性を示している。TAF-I/SET-CANの細胞周期およびアポトーシス経路の異常を引き起こす機能は、TAF-I/SET-CANによる細胞がん化の過程に密接に関わっている可能性がある。加えて、TAF-I/SET-CANによる細胞がん化には、低濃度血清下での増殖能で観察されたようなエピジェネティックな機構が存在する可能性も示された。
細胞がん化の機構解析に加えて融合遺伝子を構成する各パーツの機能解析をすすめた。TAF-Iが細胞内でそのヒストンシャペロン機能に依存して、遺伝子の発現調節に関与していることを見いだした。我々が新たに同定したクロマチン関連因子であり、いくつかの転座型融合がん遺伝子の産物を構成しているTAF-IIIは、リボソームRNA遺伝子の構造変換を介して細胞増殖制御に関わっていることを明らかにした。
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