発癌における核内受容体機能の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17013023
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
• 研究分担者: 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (30323570) ; 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20345234) ; 高田 伊知郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50361655)
• キーワード: ホルモン依存性癌 / ホルモン非依存性癌 / 前立腺特異的AR欠損マウス / 核内受容体共役因子 / 性ホルモン受容体

研究概要

本年度は下記の3点に焦点をあて、研究を進めた。
1.核内受容体共役因子の同定
昨年度より各種核内受容体と相互作用する核内因子複合体群の精製・同定を行っている。具体的には、性ステロイドレセプター種[ERα、ERβ、アンドロゲン受容体(AR)]やビタミンD受容体(VDR)、PPARγ、HNF4等の核内受容体群に固有かつN末端に結合する転写共役因子複合体の検索・同定を特にクロマチン構造を制御する因子や、細胞周期を制御する因子などの同定も試み、既知因子に混じって核内受容体の分解制御に関わる因子などを新規に同定した。
2.性ホルモン受容体を共役する因子群の分子遺伝学的検索
これまで受容体転写共役因子群を生化学的アプローチにより検索してきたが、癌化等の特別な環境や状態により活性化もしくは抑制化される因子群の同定は、難しいと考えられた。そこで、ショウジョウバエを用いた分子遺伝学的手法で共役因子群の同定を試みた。具体的には、まず各種性ホルモン受容体及び各種変異体を導入したハエラインを確立した。次に特定染色体部位が欠損したハエラインを掛け合わせ、受容体機能亢進あるいは抑制を観察することで候補因子を検索したいと考えている。
3.異変弾性ホルモン受容体の発癌における機能
ARのホルモン結合領域(LBD)には、ホルモン非依存性の前立腺癌に高頻度に見出される点変異(877番目のスレオニンがアラニンに変異)が知られている。このような点変異をマウスARに導入したマウスラインの確立に成功しており、前立腺癌の発症頻度を調べるとともに、各種癌マーカー遺伝子の発現パターンを解析した。同時に昨年度に引き続き、前立腺特異的AR欠損マウスを作出しようとしている。

研究成果

• [雑誌論文] Dioxin receptor is a ligand-dependent E3 ubiquitin ligase (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtake, F., Baba, A., Takada, I., Okada, M., Iwasaki, K., Miki, H., Takahashi, S., Kouzmenko, A., Nohara, K., Chiba, T., Fujii-Kuriyama, Y., Kato, S.
  • 雑誌名: Nature 446 ページ: 562-566
• [雑誌論文] DEAD-box RNA helicase subunits of the Drosha complex are required for processing of rRNA and a subset of MicroRNAs (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, T., Yamagata, K., Fujiyama, S., Matsumoto, T., Koshida, I., Yoshimura, K., Mihara, M., Nakamura, T., Akimoto, C., Yamamoto, Y., Katagiri, T., Foulds, C., Takezawa, S., Kitagawa, H., Takeyama, K., O Malley, B.W., Kato, S.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. (in press)
• [雑誌論文] A cell cycle-dependent co-repressor for photoreceptor cell-specific nuclear receptor function (2007)
  • 著者名/発表者名: Takezawa, S., Yokoyama, A., Okada, M., Fujiki, R., Iriyama, A., Yanagi, Y., Ito, H., Takada, I., Kishimoto, M., Miyajima, A., Takeyama, K., Umesono, K., Kitagawa, H., Kato, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 26 ページ: 764-774
• [雑誌論文] Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiina, H., Matsumoto, T., Sato, T., Igarashi, K., Miyamoto, J., Takemasa, S., Sakari, M., Takada, I., Nakamura, T., Metzger, D., Chambon, P., Kanno, J., Yoshikawa.H., Kato, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 ページ: 224-229
• [雑誌論文] 1alpha, 25(OH)2D3 -induced transrepression by vitamin D receptor through E-box-type elements in the human parathyroid hormone gene promoter. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim, M.-S., Fujiki, R., Murayama, A., Kitagawa, H., Yamamoto, K., Yamamoto, Y., Mihara, M., Takeyama, K., Kato, S.
  • 雑誌名: Mol. Endocrinol. 21 ページ: 334-342
• [雑誌論文] An hGCN5/TRRAP HAT complex coactivates BRCA1 transactivation function through histone modification (2006)
  • 著者名/発表者名: Oishi, H., Kitagawa, H., Wada, O., Takezawa, S., Tora, L., Kouzu-Fujita, M., Takada, I., Yano, T., Yanagisawa, J., Kato, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 20-26