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若年患者の40%に腫瘍を発生する高発がん性遺伝病ナイミーヘン症候群のがん化機序解明を目的として、DNA鎖架橋(ICL)の除去修復能を前年度に開発した高感度アッセイ系を用いて測定した。その結果、ナイミーヘン症候群患者細胞ではICL除去能がICL感受性遺伝病のファンコニー貧血と同程度に低下していることが示された。しかし、同じくICL感受性の相同組換え蛋白BRCA1欠損細胞ではICL除去能が正常であった。このことから、ナイミーヘン症候群の蛋白NBS1はBRCA1の上流で機能していると思われる。すなわち、NBS1は相同組換え開始のDNAにニックを入れる過程あるいは単鎖DNAの発生に関わっており、この過程がICLの除去にも重要であると思われる。我々のヒストン修飾のBRCA1およびNBS1の損傷部位へのリクルートの解析研究の結果ともこのことは一致した。つまり、ヒストン修飾を阻害してもNBS1のような修復の初期過程蛋白の損傷部位への集結異常は見られないが、BRCA1の損傷部位へのリクルートが阻害された。NBS1が初めにDNA損傷に集結してDNAプロセシングをおこない、その後にBRCA1が相同組換えを行うことが両者の実験から強力に示唆された。これらの知見に基づいて、初期過程蛋白の阻害による癌の放射線治療ならびに制がん剤治療への応用についても実験を開始した。一方、ICLや放射線などの遺伝的毒性に加えて、NBS細胞は非遺伝的毒性物質への感受性が示唆された。すなわち、患者細胞では中心体の数が正常の1-2個を超える数的異常をしめした。また、これと一致して、NBS1は細胞核と同様に中心体にも局在する事が示された。今後その役割についてさらに解析を進める予定である。これらのICL感受性や中心体異常は使用した患者細胞により異なる結果が得られたために、その発現蛋白を解析した結果、幾つかの発現パターンが患者細胞に存在することが示された。現在、発現パターンと遺伝的ならびに非遺伝的毒性に対する重篤度どの関連についても解析を進めている。
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