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ナイミーヘン症候群は若年患者の40%に腫瘍を発生する高発がん性、免疫不全、そして電離放射線高感受性を特徴とするヒト劣性遺伝病である。同疾患ではV(D)J組換えによるDNA二重鎖切断が誘発されるリンパ球細胞に高頻度に染色体異常およびリンパ腫を誘発する。このため、ナイミーヘン症候群はDNA二重鎖切断に起因する発がん過程を解析する優れた研究材料である。既に我々は、家族性乳癌の蛋白BRCA1とナイミーヘン症候群の蛋白NBS1が独立して損傷部位に集結することを示したが、今年度の研究で両者が損傷部位で結合して相同組換えに必要な一本鎖DNAの生成に関わることが明らかとなった。このためには、ヒストンのユビキチン化を介してBRCA1がDNAに直接結合する事が必要であり、この反応がさらにNBS1存在下でRAD51による相同組換えを促進する事が明らかとなった。一方、NBS1とBRCA1の結合は細胞核外の中心体維持にも重要であり、DNAを介さないNBS1によるBRCA1活性化が細胞のゲノム安定に重要な経路が新規発見された。さらに前年度までの研究では、NBS1は制がん剤シスプラチンの増感にも関与することが明らかになり、発がんだけでなく制がん作用への貢献も期待されていた。本年度の解析によりはファンコニ蛋白の作用経路と異なる経路でNBS1が機能しており、また、従来知られていなかったNBS1の新規ドメインがその機能に関与することが示された。
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