テロメア機能異常を介した染色体異常の発生機構

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17013043
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 石川 冬木 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (30184493)
• 研究分担者: 浦野 健 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70293701)
• キーワード: テロメア / S期 / M期 / クロマチン / アフリカツメガエル / 卵抽出液 / TRF1 / テロメレース

研究概要

これまでの本研究により、テロメア領域はゲノムのなかでも最も複製が困難な部位のひとつであり、複製機能の低下によって最も早期に複製が阻害され、その結果、テロメア機能異常を介した染色体不安定性が惹起されることを示してきた。正常細胞では、テロメア複製を容易ならしめるための機構が備わっているものと予想される。それを理解するために、カエル卵抽出液において再構成されたクロマチンを利用してテロメア因子とDNA複製の関連を検討した。その結果、2種類のテロメア2本鎖DNA結合蛋白質TRF1およびTRF2について、TRF2は細胞周期にわたってテロメアクロマチンに結合しているものの、TRF1はM期クロマチンにのみ結合し、S期クロマチンからは解離すること、S期におけるTRF1の解離と相関して、クロマチンにテロメレース活性が結合するようになることを明らかにした。以上の結果から、テロメアクロマチンがS期において複製されようとするときには、TRF1が解離してクロマチンをsemi-openな構造とし、複製フォークの通過およびテロメレースのリクルートを容易ならしめりことが考えられた。がん細胞では、TRF1が過剰発現している場合が多いことが知られている。そのような場合、過剰なTRF1がテロメア複製を阻害することでテロメア機能を低下させ染色体不安定性をもたらしている可能性がある。カエル卵抽出液を用いたクロマチン再構成系は、複製反応や染色体分配を試験管内で再構成できるため、これらの現象を標的とした薬剤開発に有効であると期待される。現在、本法を用いてクロマチン複製に伴うDNAメチル化をはじめとするエピジェネティック機構の維持について分子レベルで研究を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Complex formation of Plk1 and INCENP required for metaphase-anaphase transition. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, H., Kiyono, T., Tomono, Y., Kawajiri, A., Urano, T., Furukawa, K., Nigg, EA., Inagaki M.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 8 ページ: 180-187
• [雑誌論文] Cell-cycle-dependent Xenopus TRF1 recruitment to telomere chromatin regulated by Polo-like kinase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, A., Muraki, K., Saito, M., Ohsumi, K., Kishimoto, T., Ishikawa, F.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 575-584
• [雑誌論文] Structure of hnRNP D complexed with single-strande telomere DNA and unfolding of the quadruplex by heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D. (2005)
  • 著者名/発表者名: Knokizono, Y., Konishi, Y., Nagata, K., Ouhashi, K., Uesugi, S., Ishikawa, F., Katahira, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 18862-18870
• [雑誌論文] Mechanism of Aurora-B degradation and its dependency on intact KEN and A-boxes : identification of an aneuploidy-promoting property. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, HG., Chinnappan, D., Urano, T., Ravid, K.
  • 雑誌名: Mol.Cell Biol. 25 ページ: 4977-4992
• [雑誌論文] RNA polymerase II is required for RNAi-dependent heterochromatin assembly. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Goto, DB., Martienssen, RA., Urano, T., Furukawa, K., Murakami, Y.
  • 雑誌名: Science 309 ページ: 467-469
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 promotes cell growth and invasion through p130Cas and paxillin in malignant melanoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamamura, K., Furukawa, K., Hayashi, T., Hattori, T., Nakano, J., Nakashima, H., Okuda, T., Mizutani, H., Hattori, H., Ueda, M., Urano, T., Lloyd, KO., Furukawa, K
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci. U S A. 102 ページ: 11041-11046
• [雑誌論文] Neuron-specific relaxation of Igf2r imprinting is associated with neuron-specific histone modifications and lack of its antisense transcript Air. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, Y., Kakashima, T., Soejima, H., Kinoshi ta, A., Yoshiura, K., Matsumoto, N., Ohta, T., Urano, T., Masuzaki, H., Ishimaru, T., Mukai, T., Niikawa, N., Kishino, T.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 14 ページ: 2511-2520
• [雑誌論文] Telomere-Binding Protein Taz1 Establishes Swi6 Heterochromatin Independently of RNAi at Telomeres. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanoh, J., Sadaie, M., Urano, T., Ishikawa F.
  • 雑誌名: Curr.Biol. 15 ページ: 1808-1819
• [雑誌論文] Alterations of DNA and Chromatin Structures at Telomeres, and Genetic Instability in Mouse Cells Defective in DNA Polymerase α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Nabetani, A., Mizuno, T., Hanaoka, F., Ishikawa, F.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 11073-11088