損傷乗り越え複製の分子機構と発がんへの関与

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013053
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 学習院大学 (2008-2009); 大阪大学 (2005-2007)
• 研究代表者: 花岡 文雄 学習院大学, 理学部, 教授 (50012670)
• 研究分担者: 横井 雅幸 大阪大学, 生命機能研究科, 助教 (00322701) ; 岩井 成憲 大阪大学, 基礎工学研究科, 教授 (10168544)
• 連携研究者: 横井 雅幸 学習院大学, 理学部, 助教 (00322701)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: がん / 遺伝子 / ゲノム安定性 / DNAポリメラーゼ / DNA修復 / 損傷乗り越え複製 / ノックアウトマウス / 紫外線

研究概要

損傷乗り越え複製(TLS)の発がんでの役割を明らかにすべく、タンパク質から個体のレベルまで研究した。ヒトDNAポリメラーゼ・イータ(Polη)が他のタンパク質と相互作用し、DNA損傷部位で複製ポリメラーゼとスイッチする機構を解明した。またヒトPolηと主要なUV損傷(CPD)を有するDNAとの共結晶の構造を解析し、TLS機構を詳細に明らかにした。一方、Polηを欠損したマウスを作出し、UVに依存して皮膚がんを高頻度に発症することを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous disruption of two DNA polymerases, Polη and Polζ, in Avian DT40 cells unmasks the role of Polη in cellular response to various DNA lesions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Sonoda, E., Kawamoto, T., Motegi, A., Masutani, C., Hanaoka, F., Szuts, D., Iwai, S., Sale, J.E., Lehmann, A., Takeda, S.
  • 雑誌名: PLoS.Genet. 6 ページ: ii:e1001151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and mechanism of human DNA polymeraseη. (2010)
  • 著者名/発表者名: Biertampfel, C., Zhao, Y., Kondo, Y., Ramon-Maiques, S., Gregory, M., Lee, J.Y., Masutani, C., Lehmann, A.R., Hanaoka, F., Yang, W.
  • 雑誌名: Nature 465 ページ: 1044-1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] The molecular chaperone Hsp90 regulates accumulation of DNA polymerase eta at replication stalling sites in UV-irradiated cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekimoto, T., Oda, T., Pozo, F.M., Murakumo, Y., Masutani, C., Hanaoka, F., Yamaashita, T.
  • 雑誌名: Hal.Cell 37 ページ: 79-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chromosomal association of condensin II is required by a noncatalytic function of PP2A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, A., Maeshima, K., Ikehara, T., Yamaguchi, K., Murayama, A., Imamura, S., lamamoto, N., Yokoyama, S., Hirano, T., Watanabe, Y., Hanaoka, F., Yanagisawa, J., Kimura, K.
  • 雑誌名: Nat.Struct.Aiol.Biol. 16 ページ: 1302-1308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-step recognition of DNA damage for mammalian nucleotide excision repair : Directional binding of the XPC complex and DNA strand scanning. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa, K., Akagi, J., Nishi, R., Iwai, S., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Alai.Cell 36 ページ: 642-653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA polymerase alpha is excluded from the nucleus by defective import and degradation in the nucleus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Eichinger, C.S., Mizuno, T., Mizuno, K., Miyake, Y., Yanagi, K., Imamoto, N., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 30604-30614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction with DNA polymerase eta is required for nuclear accumulation of REV1 and suppression of spontaneous mutations in human cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akagi, J., Masutani, C., Kataoka, Y., Kan, T., Ohashi, E., Mori, T., Ohmori, H., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: DM Repair 8 ページ: 585-599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin A-Cdkl regulates the origin firing program in mammalian cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, Y., Suzuki, A., Sugimura, K., Okumura, K., Zineldeen, D.H., Shimada, M., Niida, H., Mizuno, T., Hanaoka, F., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad Sci.USA 106 ページ: 3184-3189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schizosaccharomyees pombe Ddbl recruits substrate-specific adaptor proteins through a novel protein motif, the DDB-box. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, Y., Dohmae, N., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 28 ページ: 6746-6756
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo destabilization and functional defects of the xeroderma pigmentosum C protein caused by a pathogenic missense mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, G., Nishi, R., Watanabe, E., Mori, T., Iwai, S., Orioli, D., Stefanini, M., Hanaoka, F., Sugasawa, K.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 27 ページ: 6606-6614
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide survey and systematic RNAi-based characterization of helicase-like genes in Caenorhabditis elegans. (2007)
  • 著者名/発表者名: Eki, T., Ishihara, T., Katsura, I., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: DNA Res. 14 ページ: 183-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rad54 dissociates homologous recombination intermediates by branch migration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bugreev, D.V., Hanaoka, F., Mazin, A.V.
  • 雑誌名: Nat.Struct.Mol.Biol. 14 ページ: 746-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of the human GINS complex and its assembly and functional interface in replication initiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada, K., Kubota, Y., Arata, T., Shindo, Y., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Nature Struct.Mot.Biol. 14 ページ: 388-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative regulation of condensin I by CK2-mediated phosphorylation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, A., Kimura, K., Yanagisawa, J., Yokoyama, S., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 5339-5348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet B radiation induces epithelial tumors in mice lacking pol η and mesenchymal tumors in mice deficient for pol (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohkumo, T., Kondo, Y., Yokoi, M., Tsukamoto, T., Yamada, A., Sugimoto, T., Kanao, R., Higashi, Y., Kondoh, H., Tatematsu, M., Masutani, C., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: ι.Mal.Cell.Biol. 26 ページ: 7696-7706
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human DNA polymerase eta complex containing Rad18, Rad6 and Revl ; proteomic analysis and targeting of the complex to the chromatin-bound fraction of cells undergoing replication fork arrest. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yuasa, M.S., Masutani, C., Hirano, A., Cohn, M.A., Yamaizumi, M., Nakatani, Y., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 731-744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conserved XPB core structure and motifs for DNA unwinding: implications for pathway selection of transcription or excision repair. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan, L., Arvai, A.S., Cooper, P.K., Iwai, S., Hanaoka, F., Tainer, J.A.
  • 雑誌名: Mot.Cell 22 ページ: 27-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the Caenorhabditis elegans DNA polymerase eta homologue increases sensitivity to UV radiation during germ-line development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohkumo, T., Masutani, C., Eki, T., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Cell Struct.Funct. 31 ページ: 29-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of DNA and chromatin structures at telomeres and genetic instability in mouse cells defective in DNA polymerase α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Nabetani, A., Mizuno, T., Hanaoka, F., Ishikawa, F.
  • 雑誌名: Mal.Cell.Biol. 25 ページ: 11073-11088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: O'Donovan, P., Perrett, C.M., Zhang, X., Montaner, B., Xu, Y.Z., Harwood, C.A., McGregor, J.M., Walker, S.L., Hanaoka, F., Karran, P.
  • 雑誌名: Science 309 ページ: 1871-1874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational change in the catalytic site of the ribonuclease YoeB toxin by YefM antitoxin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada, K., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Mal.Cell 19 ページ: 497-509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Centrin 2 stimulates nucleotide excision repair by interacting with xeroderma pigmentosum group C protein. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi, R., Okuda, Y., Watanabe, E., Mori, T., Iwai, S., Masutani, C., Sugasawa, K., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Cell.Biol. 25 ページ: 5664-5674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of SUMO1-conjugated thymine DNA glycosylase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Baba, D., Maita, N., Jee, J.-G., Uchimura, Y., Saitoh, H., Sugasawa, K., Hanaoka, F., Tochio, H., Hiroaki, H., Shirakawa, M.
  • 雑誌名: Nature 435 ページ: 979-982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mutation signatures in DNA polymerase η- and MSH6-deficient mice suggest separate roles in antibody diversification. (2005)
  • 著者名/発表者名: Martomo, S.A., Yang, W.W., Wersto, R.P., Ohkumo, T., Kondo, Y., Yokoi, M., Masutani, C., Hanaoka, F., Gearhart, P.J.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad Sci.USA 102 ページ: 8656-8661
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV-induced ubiquitylation of XPC protein mediated by UV-DDB-ubiquit in ligase complex. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa, K., Okuda, Y., Sai jo, M., Nishi, R., Matsuda, N., Chu, G., Mori, T., Iwai, S., Tanaka, K., Tanaka, K., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: Cell 121 ページ: 387-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleosomal structure of undamaged DNA regions suppresses the non-specific DNA binding of the XPC complex. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T., Sugasawa, K., Shimizu, Y., Iwai, S., Shiomi, T., Hanaoka, F.
  • 雑誌名: DNA Repair 4 ページ: 389-395
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of translesion DNA synthesis with special emphasis on DNA polymerase η and PCNA ubiquitylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F., Deguchi, S., Kanao, R., Masutani, C.
  • 学会等名: EMBO Workshop, The Interface between the Ubiquitin Family and the DNA Damage Response
  • 発表場所: Rovinj, Croatia
  • 年月日: 20100901-20100905
• [学会発表] Tumorigenesis induced by chronic treatment with UV-B in Pol η- and Xpc-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Mutagenesis
  • 発表場所: Waterville, USA
  • 年月日: 20100801-20100806
• [学会発表] UV-induced mutations in the epidermal genome of TLS polymerase-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: The 40^<th> International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091110-20091112
• [学会発表] UV-induced mutations in the epidermal genome of DNA polymerase η- and ι-deficient mice occurring in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Second Erling Seeberg Symposium on DNA Repair, Keynote Address
  • 発表場所: Alesund and Geiranger, Nnrwav
  • 年月日: 20090620-20090625
• [学会発表] ゲノム情報維持の分子機構に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会日本薬学会賞受賞講演
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-20090328
• [学会発表] 損傷を乗り越えるポリメラーゼの機能と発癌の制御東北大学・加齢医学研究所・シンポジウム (2009)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 平成20年度・ゲノムリサーチセンター・ワークショップ「癌と老化を乗り越えるDNA修復の科学」
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-03-13
• [学会発表] 損傷乗り越え型DNAポリメラーゼ・イータおよびイオタ欠損マウスの皮膚における紫外線誘発発がんと突然変異 (2008)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第51回大会、シンポジウム「放射線発がんの基盤を形成する遺伝子・細胞・組織の応答」
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 20081119-20081121
• [学会発表] Schizosaccharomyces pombe Ddbl recruits substrate-specific adaptor proteins through a novel protein motif, the DDB-box. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, Y., Dohmae, N., Hanaoka, F.
  • 学会等名: The 6th 3R Symposium (3R Symposium 2008)
  • 発表場所: 掛川
  • 年月日: 20081027-20081030
• [学会発表] In vivo and in vitro studies on DNA polymerase eta. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mutagenesis
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 20080720-20080725
• [学会発表] 損傷乗り越え複製研究の最前線 (2008)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 東京都臨床医学総合研究所
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-19
• [学会発表] 損傷乗り越え複製とがん (2008)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会、モーニング・レクチャー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Translesion synthesis and cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Clare Hall Laboratories, Cancer Research UK
  • 発表場所: South Mimms, UK
  • 年月日: 2008-07-25
• [学会発表] 損傷乗り越え複製の分子機構-DNAポリメラーゼ・イータを中心に- (2007)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄、横井雅幸、大雲剛志、金尾梨絵、赤木純一、益谷央豪
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会(BMB2007)、シンポジウム「DNA修復研究の最前線」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071211-20071215
• [学会発表] 損傷轍複製とがん (2007)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄、益谷央豪、塚本徹哉、立松正衛
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会、シンポジウム「ゲノム不安定性」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-20071005
• [学会発表] TLS polymerase deficiencies and cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: The 3rd Japan-US DNA Repair Meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20070507-20070511
• [学会発表] Translesion synthesis and cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: 7th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Jananese Cancer Association.
  • 発表場所: Waikoloa, Hawaii, USA
  • 年月日: 20070421-20070425
• [学会発表] Recent studies on mammalian DNA polymerase eta (2007)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: the product of XP variant responsible gene. Mayo Clinic
  • 発表場所: Rochester, Minnesota, USA
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Defective translesion DNA synthesis and links to human disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: 9th Annual Midwest DNA Repair Symposium, Keynote Lecture
  • 発表場所: Columbus, Ohio
  • 年月日: 2007-05-20
• [学会発表] DNA repair and ubiquitin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Ohio State University Medical Center
  • 発表場所: Columbus, Ohio, USA
  • 年月日: 2007-05-18
• [学会発表] DNA損傷乗り越え複製と発がん (2007)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: がん特定研究否同シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-02-23
• [学会発表] In vivo and in vitro studies on DNA polymerase eta, the product of XP variant gene. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: The First International Symposium on the MEXT Priority Research Project.-The Chromosome Cycle-.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060626-20060627
• [学会発表] In vivo and in vitro studies on mammalian DNA polymerase eta, the product of XP-V responsible gene. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, F.
  • 学会等名: Erling Seeberg Symposium on DNA Repair.
  • 発表場所: Bodo and Henningsver, Lofoten, Norway
  • 年月日: 20060528-20060602
• [学会発表] 遺伝盾報を保持するしくみ (2006)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 第16回遺伝医学セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2006-09-02
• [学会発表] 色素性乾皮症バリアント群の解析から明らかにった新規DNA損傷応答について (2006)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 山泉克教授追悼講演会「DNA傷害と修復応答」
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2006-07-21
• [学会発表] 紫外線障害修復機構-その概要とXPV遺伝子欠損ラウスを用いた皮膚発がん実験について- (2006)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 第28回日本光医学・光生物学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2006-07-07
• [学会発表] DNA修復におけるユビキチン化の役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 花岡文雄
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー「蛋白質の修飾と機能制御」
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2006-07-05
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.gakushuin.ac.jp/univ/sci/bio/laboratory/detail_hanaoka/theme.html
• [産業財産権] DNA損傷修復剤とスクリーニング方法 (2009)
  • 発明者名: 菅澤薫、花岡文雄、清水祐一郎
  • 権利者名: 科学技術振興機構、(独)理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特許,特許第4402349号
  • 取得年月日: 2009-11-06
• [産業財産権] 新規ヒトトポイソメラーゼ2α阻害蛋白質及びその利用 (2005)
  • 発明者名: 中西啓、花岡文雄、大海忍
  • 権利者名: (独)理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特許,特許第3665775号
  • 取得年月日: 2005-04-08