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われわれはマウス個体を用いて、GO期制御のメカニズムを研究している。特にSCF複合体型ユビキチンリガーゼであるSCF/Skp2とSCF/Fbw7がこの制御に重要であることを発見した。SCF/Skp2は細胞周期のブレーキ役であるCDKインヒビターp27を分解することによって細胞周期を促進させ、逆にSCF/Fbw7は細胞周期のアクセル役であるc-Mycを分解することによって細胞周期を停止させる。この生化学的実験結果を裏付けるように、T細胞系列においてp27をが欠損すると胸腺が肥大し、Skp2をノックアウトすると逆にp27が蓄積し、T細胞の増殖率が低下して胸腺が小さくなる。p27/Skp2ダブルノックアウトマウスではp27ノックアウトマウスと同様の表現型を示す。一方で胸腺においてFbw7ノックアウトマウスはc-Mycが蓄積し、細胞周期からの脱出ができなくなり、過剰増殖状態に陥るが、これはc-Mycのノックアウトによって是正される。Fbw7欠損状態における過剰な増殖に対し、生体はp53を介して何とかこの状態を是正しようとするが、いずれp53遺伝子に変異が起こり最終的に胸腺リンパ腫の発症に至る。これらの生化学的・遺伝学的事実は、Skp2がp27の分解を通じて細胞周期の再進入系を制御し、Fbw7がc-Mycの分解を通じて細胞周期からの脱出に関与することを示しており、この調節系の破綻が発がんに直結することが明らかとなった。さらに興味深い知見として、Fbw7ノックアウトマウスでは幹細胞の維持に重大な欠陥が見つかった。つまりGO期への維持が幹細胞機能に必須であることを初めて分子レベルで示した。このように細胞の増殖はSkp2とFbw7で正負にコントロールされており、これが幹細胞機能に重要であること、さらにSkp2-p27、Fbw7-Mycの両軸に障害が生じると発癌することが明らかとなった。
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