がんの発生と進展におけるDNAメチル化およびヒストン修飾異常の役割

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013073
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 教授 (70270676)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: エピジェネティクス / メチル化 / ヒストン / 遺伝子発現 / クロマチン

研究概要

DNAメチル化やヒストン修飾異常の解析が進みつつあるが、腫瘍の種類によっては、エピジェネティックな異常により不活化を受ける標的遺伝子の情報は十分ではない。本研究では、がんにおけるDNAメチル化やヒストン修飾異常について網羅的に解析し、発がんの分子機構を明らかにすることを目的とする。マイクロアレイを用いて、脱メチル化により発現誘導される遺伝子の解析を行い、多数の新規がん抑制遺伝子候補を同定した。DNAメチル化は、抗がん剤予測のマーカーとしても有用である。さらに、網羅的エピゲノム解析による、DNAメチル化、ヒストン修飾と機能性RNAの関連に関する解析を行い、ヒストンH3K4のピークが未知のnon-coding RNAのエピジェネティックな異常を解析するための分子マーカーとして有用であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] IGFBP7 is p53 responsive gene specifically silenced in colorectal cancer with CpG island methylator phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Igarashi S, Nojima M, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M, Akashi H, Watanabe Y, Yamamoto H, Sasaki Y, Itoh F, Imai K, Sugai T, Shen L, Issa JPJ, Shinomura Y, Tokino T, Toyota M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 31 ページ: 342-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Screening for Genes Silenced by DNA Methylation Revealed an Association between RASD1 Inactivation and Dexamethasone Resistance in Multiple Myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Maruyama R, Yasui H, Suzuki H, Maruyama Y, Tarasawa I, Sasaki Y, Asaoku H, Sakai H, Hayashi T, Mori M, Imai K, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 4356-4364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Epigenomics: Implications of DNA methylation in personalized therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Yamashita T, Hirata K, Shinomura Y, Tokino T, Imai K
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 787-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Aurora a by loss of CHFR gene expresion increases the growth of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-kB activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita M, Toyota M, Ishikawa C, Nakazato T, Okudaira T, Matsuda T, Uchihara J, Taira N, Ohshiro K, Senba M, Tanaka Y, Ohshima K, Saya H, Tokino T, Mori N
  • 雑誌名: Int J Cancer 124 ページ: 2607-2615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive and specific detection of early gastric cancer using DNA methylation analysis of gastric washing. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y, Kim, HS, Castoro, RJ, Chyng, W, Estecio, MR, Kondo, K, Guo, Y, Ahmed, SS, Toyota, M, Itoh, F, Suk, KT, Cho, MY, Shen, L, Jelinek, J, Issa, JP.
  • 雑誌名: Gastroenterol 136 ページ: 2149-2158
  • 査読あり
• [雑誌論文] a potent tumor suppressor (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima L, Toyota M, Mita H, Suzuki H, Idogawa M, Ogi K, Sasaki Y,, Tokino T. CHFR
  • 雑誌名: downregulates interleukin-8 via inhibition of NF-κB. Oncogene 28 ページ: 2643-2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Dnmt3a activity promotes polyposis in ApcMin mice by relaxing extracellular restrains on Wnt signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Samuel MS, Suzuki H, Buchert M, Putoczki TL, Tebbutt NC, Lundgren-May T, Christou A, Inglese M, Toyota M, Heath JK, Ward RL, Waring PM, Ernst M
  • 雑誌名: Gastroenterol 137 ページ: 902-913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic epigenetic profiles of malignant pleural mesothelioma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Shinjo K, Kondo Y, Shen L, Toyota M, Suzuki H, Gao Y, An B, Fujii M, Murakami H, Osada H, Taniguchi T, Usami N, Kondo M, Hasegawa Y, Shimokata K, Matsuo K, Hida T, Fujimoto N, Kishimoto T, Issa JP, Sekido Y
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 9073-9082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of microRNA-34b/c and BTG4 is associated with CpG island methylation in colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Sasaki Y, Maruyama R, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 4123-4132
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA hypermethylation contributes incomplete synthesis of carbohydrate determinants in gastrointestinal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamura YI, Toyota M, Kawashima R, Hagiwara T, Suzuki H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T, Kannagi R, Dohi T
  • 雑誌名: Gastroenterol 135 ページ: 142-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] A requirement for DICER to maintain full promoter CpG Island hypermethylation in human cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ting A, Suzuki H, Cope L, Schuebel K, Lee B, Toyota M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T, Baylin SB
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 2570-2575
  • 査読あり
• [雑誌論文] dentification of flotillin-2, a major protein on lipid rafths, as a novel target of the p53 family members. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ohshima Y, Koyama R, Maruyama R, Akashi H, Mita H, Toyota M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: ol Cancer Res 6 ページ: 395-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic RASSF2A is a proapoptotic mediator whose expression is epigenetically silenced in gastric cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama R, Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Ohe-Toyota M, Yamamoto E, Nojima M, Fujikane T, Sasaki Y, Yamashita T, Watanabe Y, Hiratsuka Y, Hirata K, Itoh F, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 1312-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] The hsitone deacetylase inhibitor FK288 enhances adenovirus- mediated p53 family gene therapy in cancer models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Negishi H, Idogawa M, Suzuki H, Mita H, Toyota M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 7 ページ: 779-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation is associated with increased CpG island methylation in helicobactor pylori-related enlarged fold gastritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Toyota M, Suzuki H, Kondo Y, Imai K, Sanomura T, Murayama Y, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Ashida M, Fujii K, Sasaki Y, Hayashi N, Mori M, Imai K, Tokino T, Shinomura Y
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2555-2564 ページ: 2555-2564
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and cancer pathways in gastrointestinal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tokino T, Shinomura Y, Imai K, Toyota M
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 9 ページ: 1917-1928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis identifies colon cancer corresponding to three different subclasses of disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shen L, Toyota M, Kondo Y, Lin E, Zhang L, Guo Y, Hernandez N, Chen X, Ahmed S, Konishi K, Hamilton SR, Issa JPJ
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene amplification and overexpression of PRDM14 in breast cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa N, Toyota M, Suzuki H, Homma T, Fujikane T, Ohmura T, Nishidate T, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Sonoda T, Sasaki Y, Urano T, Imai K, Hirata K, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Res 67 ページ: 9649-9657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparing the DNA hypermethylation with gene mutations in human colorectal cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Schuebel KE, Chen E, Cope Lm Glockner SC, Suzuki H, Yi JM, Chan TA, Van Neste L, Van Criekinge W, van den Bosch S, van Engel, M, Ting AH, Jair K, Yu W, Toyota M, Imai K, Ahuja N, Herman JG, Baylin SB
  • 雑誌名: Plos Genet 3 ページ: 1709-1723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of DFNA5 as a target of epigenetic inactivation in gastric cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, Nishikawa N, Watanabe Y, Sasaki Y, Abe T, Yamamoto E, Tarasawa I, Sonoda T, Mori M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 88-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of SFRP genes and constitutive activation of Wnt signaling in gastric cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Suzuki H, Toyota M, Watanabe Y, Maruyama R, Sasaki S, Sasaki Y, Mita H, Nishikawa N, Yamaguchi K, Hirata K, Itoh F, Tokino T, Mori M, Imai K, Shinomura Y
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 4699-4713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of PRDM family genes identified PRDM5 as a target of epigenetic silencing in colorectal and gastric cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Toyota M, Kondo Y, Suzuki H, Imai T, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Sasaki Y, Sekido Y, Hiratsuka H, Shinomura Y, Imai K, Itoh F, Tokino T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 13 ページ: 4786-4794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of DICKKOPF family genes in human gastrointestinal tumors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Suzuki H, Toyota M, Nojima M, Maruyama R, Sasaki S, Takagi H, Sogabe Y, Sasaki Y, Idogawa M, Sonoda T, Mori M, Imai K, Tokino T, Shinomura Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 2459-2466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effect of adenoviras-mediated p53 family gene transfer on osteosarcoma cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Y, Sasaki Y, Negishi H, Idogawa M, Toyota M, Yamashita T, Wada T, Nagoya S, Kawaguchi S, Yamashita T, Tokino T
  • 雑誌名: ncer Biol Ther 6 ページ: 1058-1066
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOXB13 is epigenetically inactivated in human renal cell carcinoma and may be a tumor suppressor gene. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Toyota M, Ishida W, Furihata M, Tsuchiya M, Kamada T, Tokino T, Shuin T
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 1733-1742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic, epigenetic and clinicopathological features of gastric cancers with CpG island methylator phenotype and an association with Epstein-Barr virus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kusano M, Toyota M, Suzuki H, Akino K, Aoki F, Fujita M, Hosokawa M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer 106 ページ: 1467-1479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative genome analysis identified the vitamin D receptor gene as a direct target of p53-mediated transcriptional activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: aruyama R, Aoki F, Toyota M, Sasaki Y, Akashi H, Mita H, Suzuki H, Akino K, Ohe-Toyota M, Maruyama Y, Tatsumi H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Res 66 ページ: 4574-4583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Toyota M, Suzuki H, Satoh A, Akino K, Mita H, Tokino T, Imai K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1021-1027
  • 査読あり
• [雑誌論文] he RAS effector RASSF2 is a novel tumor suppressor in colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M, Suzuki H, Mita H, Sasaki Y, Ohe-Toyota M, Issa JP, Hinoda Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: Gastroenterol 129 ページ: 156-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of BNIP3 by 5-aza-2'-deoxycytidine sensitizes pancreatic cancer cells to hypoxia-mediated cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Toyota M, Suzuki H, Murai M, Akino K, Ueno M, Nojima M, Yawata A, Miyakawa H, Suga T, Ito H, Endo T, Tokino T, Hinoda Y, Imai K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40 ページ: 504-510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic changes in solid and hematopoietic tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Issa JP
  • 雑誌名: Semin. Oncol. 32 ページ: 521-530
  • 査読あり
• [学会発表] CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M
  • 学会等名: The 14th Korean-Japan Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 20091218-20091219
• [学会発表] Colorectal cancer epigenome and clinical implication. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Yamamoto E, Kamimae S, Nijima M, Shinomura Y, Imai K
  • 学会等名: First Guangzhou Symposium of Cancer Epigenetics and Kick-off Meeting of A3 Forsight Program and 973 Project
  • 発表場所: Guangzhou, China
  • 年月日: 20091120-20091122
• [学会発表] Colorectal cancer epigenetics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M
  • 学会等名: 37Th Meeting of International Society for Oncology and Biomarkers. Amsterdam
  • 発表場所: Netherlands
  • 年月日: 20090927-20090930
• [学会発表] The role of epigenetic changes in cancer immunothelapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Imai K
  • 学会等名: US-Japan Workshop on Immunological Molecular Markers in Oncology
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 20090323-20090324
• [学会発表] Epigenetic gene silencing and microRNA in human colon cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Imai K
  • 学会等名: Symposium, 36th Congress of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20081005-20081009
• [学会発表] The role of DNA methylation changes in signaling pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Imai K
  • 学会等名: AACR Special Conference on Cancer Research: Cancer Epigenetics
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20080328-20080331
• [学会発表] Epigenetic silencing of genes involved in signaling pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Shinomura Y, Tokino T, Imai K
  • 学会等名: Symposium, The 7th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 20070121-20070125
• [学会発表] DNA methylation changes in cancer: application to diagnosis and therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Shinomura Y, Imai K
  • 学会等名: Symposium, 34th Congress of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine
  • 発表場所: Pasadena, USA
  • 年月日: 20060916-20060920
• [図書] Inflammation-related aberrant patterns of DNA methylation: detection and role in epigenetic deregulation of cancer cell transcriptome. Methods in Mol. Biol: Inflammation and cancer.(Edited by Kozlov SV) (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M, Kondo Y, Shinomura Y
  • 総ページ数: 55-69
  • 出版者: Humana Press
• [図書] CHFR as a potential anticancer target. (Edited by Dai W, Cancer Drug Discovery and Development Checkpoint Response in Cancer Therapy.) (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Kashima L, Tokino T
  • 総ページ数: 163-176
  • 出版者: Humana Press
• [図書] The role and clinical implication of DNA methylation in gastrointestinal cancer.(Edited by Bamba H and Ota S, Recent Advances in Gastrointestinal Carcinogenesis.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Maruyama R, Tarasawa I, Yamamoto E, Tokino T, Imai K, Shinomura Y.
  • 総ページ数: 115-123
  • 出版者: Transworld Research Network, Kerala
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/biochem/
• [産業財産権] 新規遺伝子ACMG1のメチル化を指標とする胃癌の診断方法 (2009)
  • 発明者名: 豊田実、株式会社ジェネティックラボ
  • 権利者名: 豊田実、株式会社ジェネティックラボ
  • 産業財産権番号: 特許特許第4426549号
  • 取得年月日: 2009-12-18
• [産業財産権] 癌の検出方法および検出用キット、ならびに癌治療剤 (2008)
  • 発明者名: 豊田実
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2008-121671
  • 出願年月日: 2008-05-07
• [産業財産権] 乳癌および卵巣癌の治療薬、検出方法ならびに検出用キット (2006)
  • 発明者名: 豊田実
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2006-263232
  • 取得年月日: 2006-09-27
• [産業財産権] 胃粘膜洗浄液を利用した疾患関連マーカー検出法 (2006)
  • 発明者名: 豊田実
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2006-134878
  • 取得年月日: 2006-05-12