|
われわれは以前にGISTにはその発生原因となるc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が傍細胞膜領域に集中してみられることを明らかにした。一方マスト細胞性腫瘍ではc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異のほとんどはキナーゼドメインIIにみられることが知られている。我々はgermlineにc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異を持ち、消化管にGISTが多発する家系も見つけた。また、c-kit遺伝子に機能獲得性突然変異を持たないGISTの約半数にPDGFRα遺伝子の機能獲得性突然変異がみられることも明らかにした。本研究では、色々なタイプのc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異がどのシグナル系を介して腫瘍化に関与するのか、腫瘍化する細胞型の違いはどのような機序によるのかについて、遺伝子改変マウスや遺伝子変異導入培養細胞を用いて明らかにしたい。
現在c-kit遺伝子のエクソン17に突然変異を持つ遺伝子改変マウス(ノックインマウス)の解析が進行中で、胃や大腸におけるカハールの介在細胞の過形成や盲腸におけるGISTの発生が確認できた。さらに、GIST発生に対する分子標的薬イマチニブの効果やマスト細胞における遺伝子変異の影響を調べている。それとは別に、GISTにおいてc-kit遺伝子のエクソン13に新たなタイプの変異を見つけ、これが機能獲得性変異であることを明らかにした。また、全身性マスト細胞性腫瘍において傍細胞膜領域に機能獲得性変異を見つけ、GISTにみられる同じアミノ酸の異なったタイプの変異がイマチニブ感受性であるのに対し、その変異がイマチニブ耐性であることを明らかにした。
|
