GIST発生におけるKIT・PDGFRシグナル異常の解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013082
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: GIST / 遺伝子異常 / c-kit / PDGFR

研究概要

これまでに報告されているマウスモデルとは異なった変異を持つヒト多発性GIST家系のモデルとして、生殖系列にc-kit遺伝子のexon 17の機能獲得性突然変異を持つノックインマウスを作成した。組織学的な検索により、ヘテロ個体・ホモ個体では胃・大腸等にカハールの介在細胞の過形成がみられ、盲腸に1ヶのGIST相当の腫瘍が発生することが明らかになり、他のタイプのノックインマウスと類似した形質を示した。このノックインマウスのヘテロ個体を用いて、c-kit遺伝子産物(KIT)の小分子阻害薬であるイマチニブの盲腸GISTに対する腫瘍増殖抑制効果を検討し、1週間、2週間、4週間投与のいずれの場合にも肉眼的には明らかな腫瘍の縮小は見られず、計測体積の有意な縮小も見られなかったが、KITのシグナル伝達系は、KIT, Akt, Stat1のいずれもリン酸化が低下し、Ki-67の標識率も有意に低下しており、腫瘍縮小には至らないものの腫瘍増殖は抑制されているものと考えられた。類似のc-kit遺伝子産物(KIT)の小分子阻害薬であるニロチニブの盲腸GISTに対する様々な効果についても検討し、データの整理中である。

研究成果

• [雑誌論文] Surgical resection of gastrointestinal stromal tumor of esophagus following preoperative imatinib treatment: a case report. (2010)
  • 著者名/発表者名: S ato H, Kanda T, Hirota S, Bamba T, Sakamoto K, Kosugi S, Matsuki A, Mashima Y, Watanabe G, Hatakeyama K.
  • 雑誌名: Esophagus 7 ページ: 65-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urgent surgery for intraperitoneal bleeding from GIST during imatinib therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: E nomoto T, Kanda T, Yajima K, Hirota S, Matsuki A, Kosugi S-I, Kato T, Ajioka Y, Hatakeyama K.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 3 ページ: 73-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracranial metastasis from an esophageal gastrointestinal stromal tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: H amada S, Itami A, Watanabe G, Nakayama S, Tanaka E, Hojo M, Yoshizawa A, Hirota S, Sakai Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 49 ページ: 781-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a lymph node metastasis model from subcutaneous tumors of gastrointestinal stromal tumor model cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: S akurama K, Naomoto Y, Ohara T, Watanabe N, Takaoka M, Nagatsuka H, Tomono Y, Tanida T, Noma K, Tanabe S, Fujiwara Y, Motoki T, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Hirota S, Taguchi T, Tanaka N.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 21 ページ: 407-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of focal adhesion kinase as a potential therapeutic strategy for Imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. (2009)
  • 著者名/発表者名: S akurama K, Noma K, Takaoka M, Tomono Y, Watanabe N, Hatakeyama S, Ohmori O, Hirota S, Motoki T, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Haisa M, Matsuoka J, Tanaka N, Naomoto Y.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 8 ページ: 127-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors harbor cis-mutations in the activation loop of the KIT gene. Japanese Study Group on GIST. (2009)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Takahashi T, Nishitani A, Doi T, Shirao K, Komatsu Y, Nakajima K, Hirota S.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 14 ページ: 143-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric leiomyosarcoma manifesting peculiar findings: radiological-pathological correlation. (2009)
  • 著者名/発表者名: M asuzawa N, Kishimoto M, Nishimura A, Ichiba N, Aoki E, Yanagibashi K, Hirota S, Yanagisawa A.
  • 雑誌名: Pathol Int. 59 ページ: 306-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of focal adhesion kinase in the progression and prognosis of gastrointestinal stromal tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: K amo N, Naomoto Y, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Hirota S, Fujiwaraa Y, Noma K, Sakurama K, Takaoka M, Nagatsuka H, Gunduz M, Matsuoka J, Tanaka N.
  • 雑誌名: Human Pathol 40 ページ: 1643-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo effect of imatinib on progression of cecal GIST-like tumors in exon 17-type c-kit knock-in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: I shikawa T, Nakai N, Liu N-N, Shiba K, Isozaki K, Matsuda I, Ito K, Fujimoto J, Hatakeyama K, Kanda T, Hirota S.
  • 雑誌名: Lab Invest. 89 ページ: 1161-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety Profile of Imatinib Mesylate (STI571) in Japanese Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: a Phase II Study (STI571B1202). (2008)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Shirao K, Sawaki A, Koseki M, Okamura T, Ohtsu A, Sugiyama T, Miyakawa K, Hirota S.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 13 ページ: 244-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abberant expression of glycosylation in juvenile gastrointestinal stromal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: T akahashi T, Naka T, Fujimoto M, Serada S, Horino J, Terabe F, Hirota S, Miyoshi E, Hirai T, Nakajima K, Nishitani A, Souma Y, Sawa Y, Nishida T.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl. 2 ページ: 1246-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary mutations in the kinase domain of the KIT gene are predominant in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. (2008)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Kanda T, Nishitani A, Takahashi T, Nakajima K, Ishikawa T, Hirota S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 799-804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule 1 is a novel pancreatic-islet cell adhesion molecule that mediates nerve-islet cell interactions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koma Y, Furuno T, Hagiyama M, Hamaguchi K, Nakanishi M, Masuda M, Hirota S, Yokozaki H, Ito A.
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 1544-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juxtamembrane-type c-kit gene mutation found in aggressive systemic mastocytosis induces imatinib-resistant constitutive KIT activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: N akagomi N, Hirota S
  • 雑誌名: Lab Invest. 87 ページ: 365-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of gastrointestinal stromal tumor of the stomach with lymph node metastasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: S ato T, Kanda T, Nishikura K, Hirota S, Hashimoto K, Nakagawa S, Ohashi M, Hatakeyama K.
  • 雑誌名: Hapato-Gastroenterol 54 ページ: 1057-1060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of tyrosine kinase I domain c-kit gene mutation Asn655Lys newly found in primary jejunal gastrointestinal stromal tumor. (2007)
  • 著者名/発表者名: K inoshita K, Hirota S, Isozaki K, Nishitani A, Tsutsui S, Watabe K, Tamura S, Ishikawa T, Kanda T, Nishida T, Hayashi N.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102 ページ: 1134-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial adenomatous polyposis complicated by chronic myelogenous leukemia: response to imatinib mesylate. (2007)
  • 著者名/発表者名: I tsukuma T, Ishikawa H, Misawa M, Kai S, Fujimori Y, Nakagawa K, Hirota S, Sugihara A, Terada N, Hara H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 402-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical interventions for focal progression of advanced gastrointestinal stromal tumors during imatinib therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa J, Kanda T, Hirota S, Fukuda M, Nishitani A, Takahashi T, Kurosaki I, Tsutsui S, Hatakeyama K, Nishida T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 212-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] An enhanced risk-group stratification system for more practical prognostication of clinically malignant gastrointestinal stromal tumors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nakajima K, Nishitani A, Souma Y, Hirota S, Sawa Y, Nishida T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 12 ページ: 369-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy. (2007)
  • 著者名/発表者名: N akai N, Ishikawa T, Nishitani A, Liu N-N, Shincho M, Hao H, Isozaki K, Kanda T, Nishida T, Fujimoto J, Hirota S.
  • 雑誌名: J Pathol. 214 ページ: 302-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleomorphic phenotypes of gastrointestinal stromal tumors at metastatic sites with or without imatinib treatment.
  • 著者名/発表者名: S akamoto K, Sakurai S, Kanda T, Sakuma Y, Hishima T, Hironaka M, Bamba T, Keira Y, Takano Y, Niki T, Hasegawa T, Hirota S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] GIST治療における病理診断 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第47回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] GISTの分子標的治療とその基盤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] A mouse model of human GIST (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirota S
  • 学会等名: 2008 Korean GIST Multidisciplinary Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-11-29
• [学会発表] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy. (2008)
  • 著者名/発表者名: N akai N, Hirota S, et, al.
  • 学会等名: DDW
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] KIT-Asp820Tyr変異を持つ家族性多発性GIST家系のモデルマウスの作成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤敬, 中井紀博, 新長真由美, 松田育雄, 塚本吉胤, 羽尾裕之, 廣田誠一
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15
• [図書] Gastrointestinal stromal tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: I shikawa T, Kanda T, Shincho M, Hirota S
  • 出版者: Global Research Network, Kerala