| 研究課題/領域番号 |
17013086
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| 研究機関 | (財)癌研究会 |
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研究代表者 |
中村 卓郎 財団法人癌研究会, 癌研究所・発がん研究部, 部長 (00180373)
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| 研究分担者 |
鶴山 竜昭 京都大学, 医学研究科病理系・法医学教室, 講師 (00303842)
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| キーワード | レトロウィルス挿入変異 / 協調遺伝子 / 骨髄性白血病 / 悪性リンパ腫 / ホメオボックス遺伝子 |
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| 研究概要 |
発がんにおける遺伝子間相互作用と多段階発がんにおける分子経路を明らかにすることを目的とし、レトロウィルス挿入変異を用いた発がん誘導実験を行いレトロウィルスにより活性化する遺伝子の協調作用を解析した。急性骨髄性白血病(AML)の発症においてHoxa9とMeis1に協調する遺伝子として同定したTrib1によるMAPKのリン酸化の充進が、白血病の進展に重要であることが示唆された。これはTrib1とMEK1の会合によるものと考えられ、Trib1は核内においてMEK1のATP結合領域及びMEKK結合領域と会合していることが示された。また、Trib1はC/Ebp-αとも結合しC/Ebp-αとMEK1はTrib1との協調作用において拮抗していることが示唆された。
Apc遺伝子のヘテロ変異を有するMinマウス由来大腸上皮細胞株にレトロウィルスを導入して形質転換させた細胞から共通挿入部位としてDnah3とAhnakを同定し、これらの遺伝子の活性化がApc変異による細胞骨格の異常を強めていることを示した。
B細胞受容体シグナル経路においてアダプターとして機能しているBash遺伝子のホモノックアウトマウスにモロニー白血病ウィルスを接種してpre-B-ALL発症が促進することを見出した。またヘテロマウスにおけるpre-B-ALLにおいてはBashの野生型アレルの欠失が認められた。7種類の共通挿入部位を同定しBash変異に協調する遺伝子候補を同定し、この内C/Ebp-βのshort isoform及びPu.1の発現亢進とBash変異がpreB細胞の自己複製能の亢進に協調作用を示すことを明らかにした。
マウスpre-B細胞性腫瘍の感受性遺伝子座Bomb1の解析を進め、この遺伝子座の範囲をこれまでの36Mbから3.5Mbに絞り込み候補遺伝子の同定を進めた。
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