レトロウィルス挿入変異を用いた発がん分子機構の研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17013086
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 (財)癌研究会, 発がん研究部, 部長 (00180373)
• キーワード: レトロウイルス挿入変異 / 協調遺伝子 / 骨髄性白血病 / ホメオボックス遺伝子 / トランスポゾン / Trib 1 / シグナル異常

研究概要

発がんにおける遺伝子間相互作用と多段階発がんにおける分子経路を明らかにすることを目的とし、レトロウイルス挿入変異を用いた発がん誘導実験を行いレトロウイルスにより活性化する遺伝子の協調作用を解析した。本年度は、挿入変異原としてPiggyBac(PB)トランスポゾンを新たに導入し、非血液腫瘍への応用を行った。
急性骨髄性白血病(AML)の発症においてH0Xa9とMeislの協調遺伝子でMEKlと会合するThblの解析を進め、C末端領域に存在するMEKl結合モチーフを同定した0この結合モチーフを欠いた変異体は白血病発症能や骨髄細胞に対する自己複製促進能を失っていた。TriblはC/Ebpaとも結合するが、その結合領域はN端側に存在していた。Triblによる白血病発症機構としてMEKIMAPK経路の重要性が改めて示唆された。
Hoxa9とMeislによりトランスフォームした骨髄細胞からMeislを除去すると、細胞分化の促進・細胞増殖能と自己複製能の低下が顕著に認められ、細胞回転促進遺伝子の発現低下や顆粒球・マクロファージ・血小板分化関連遺伝子の発現増強が認められた。特にEhB2やC-MafはMeislの標的遺伝子として重要な役割を果たしていることが示された。
ヒト骨軟部肉腫の原因となっているキメラ遺伝子群を間英系幹細胞・前駆細胞にPBトランスポゾンに組み込んで導入すると、組み込み後のトランスポジションが生じ未分化な間葉系悪性腫瘍が誘導された。キメラ遺伝子が本来生じている肉腫の形質の反映にはキメラが発現する母地となる細胞環境が重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced expression of p210BCR/ABL and aberrant expression of Zfp423/ZNF423 induce blast crisis of chronic myelogenous leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K,Yamasaki N,Oda H,Kuwata T,Kanno Y,Miyazaki M,Komeno Y,Kitaura J,Honda Z,Warming S,Jenkins NA,Copeland NG,Kitamura T,Nakamura T,Honda H
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of candidate cooperative genes of the Apc mutation in transformation of the colon epithelial cell by retroviral insertional mutagenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Jin G, Yamazaki Y, Takahara T, Takuwa M, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 979-985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow pre-B expansion by SL/Kh Bomb1 locus: not sufficient for lymphomagenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka T, Tsuruyama T, Kaszynski R, Kometani K, Minato N, Nakamura T, Tamaki K, Hiai H.
  • 雑誌名: Leukemia Res. 32 ページ: 309-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL11A is a SUMOylated protein and recruites SUMO-conjugation enzymes in its nuclear body. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 931-940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Warren M,Dupuy AJ,Jenkins NA,Copeland NG,Bradley A,Liu P.A DNA transposon based approach to validate oncogenic mutations in the mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Su Q,Prosser HM,Campos LS,Ortiz M,Nakamura T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 19904-19909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fukui I.Adult Xpl1 translocation renal cell carcinoma diagnosed by cytogenetics and immunohistochemistry. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komai Y,Fujiwara M,Fujii Y,Mukai H,Ynese J,Kawakami S,Yamamoto H,Migita T,Ishikawa Y,Kurata M,Nakamura T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 1170-1176
  • 査読あり
• [学会発表] ホメオドメイン遺伝子経路を巡る白血病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 平成20年度がん特定研究5領域合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-02-03
• [備考]
  • URL: http://www.jfbr.or.jp/laboratory/tci/carcinogenesis/index.html