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2009 年度 実績報告書

がん細胞の低酸素低栄養適応反応の分子機構の研究

研究課題

研究課題/領域番号 17013087
研究機関国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)

研究代表者

江角 浩安  独立行政法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, 院長 (70160364)

キーワード低酸素 / 腫瘍血流 / エネルギー代謝 / 栄養欠乏 / ARK5
研究概要

これまでの研究で、1)正常細胞も低酸素状態ではグルコース欠乏に抵抗性になること、2)AKT,AMPKなどが関与すること、細胞の生存と同時にオートファギーの活性化、間質を分解するとMMPが多分子種誘導される事を明らかにした。飢餓状態でのがん細胞の生存という観点からの研究だが、このプロセスで活性化される分子は浸潤・転移能の獲得というがんの悪性化と多くが重なる。がんの微小環境が悪性化の原動力・選択圧である事の証明ともいえる。21年度は、微小環境下でがん細胞がどのようにしてエネルギーを獲得するのかに関し生化学的・メタボロミクス的検討を行った。ヒト膵臓がん細胞株を低酸素低グルコース環境下で培養すると、ミトコンドリア画分では電子伝達系複合体IIであるコハク酸脱水素酵素活性が徐々に減少し、その逆反応のフマル酸還元酵素活性が徐々に高くなる。好気的条件で培養すると酵素活性比(単位時間、単位蛋白質量あたりのフマル酸あるいはコハク酸生成量の比)は、数十対一とコハク酸脱水素酵素活性が強いが、上記条件で培養数日には数分の1までフマル酸還元酵素活性が上昇する。同様の事は細胞や培養液をメタボロミクス解析した場合にも観察され、コハク酸が顕著に増加する。がん細胞が超低酸素下でフマル酸呼吸をする事を証明した。補酵素として働くキノンの生合成系に関しては、合成系酵素が好気的条件と嫌気的条件でアイソザイム複合体の変換がおきている事を見出した。本研究でがんに特異性の高い性質の生化学的機構及びそれを支える遺伝子群及びその働きを明らかにすることにより、これを標的とした治療法の開発が現実的になると考えられ、これは世界に例のない新しい治療法となる。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件)

  • [雑誌論文] Mitochondrial inhibitors show preferential cytotoxicity to human pancreatic cancer PANC-1 cells under glucose-deprived conditions.2010

    • 著者名/発表者名
      Momose I, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 392(3)

      ページ: 460-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autophagy and cancer : Dynamism of the metabolism of tumor cells and tissues.2009

    • 著者名/発表者名
      Tsuchihara K, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Lett. 278(2)

      ページ: 130-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Massive transcriptional start site analysis of human genes in hypoxia cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Tsuchihara K, et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res. 37(7)

      ページ: 2249-63

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Provision of a voluntary exercise environment enhances running activity and prevents obesity in Snark-deficient mice.2009

    • 著者名/発表者名
      Ichinoseki-Sekine N, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab 296(5)

      ページ: E1013-21

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis Time-of-Flight massspectrometry.2009

    • 著者名/発表者名
      Hirayama A, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 69(11)

      ページ: 4918-25

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical constituents of propolis from myanmar and their preferential cytotoxicity against a human pancreatic cancer cell line.2009

    • 著者名/発表者名
      Li F, et al.
    • 雑誌名

      J Nat Prod. 72(7)

      ページ: 1283-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of succinate-ubiquinone reductase and fumarate reductase activities in human complex II by phosphorylation of its flavoproteinsubunit.2009

    • 著者名/発表者名
      Tomitsuka E, et al.
    • 雑誌名

      Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 85(7)

      ページ: 258-65

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cytotoxic constituents of soymida febrifuga from myamnar.2009

    • 著者名/発表者名
      Awale S, et al.
    • 雑誌名

      J Nat Prod. 72(9)

      ページ: 1631-6

    • 査読あり

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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