クラスリン重鎖によるp53の転写活性化能制御の機構の研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013088
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 江成 政人 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 研究所生物学部, 室長 (90294058)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 癌 / 放射線

研究概要

私達は、p53に結合する蛋白質としてクラスリン重鎖(CHC)を以前に同定していた。本研究において、私達は実際CHCが核内に存在し、p53の転写活性化能を高めること、そしてそれは、p53とp300ヒストンアセチルトランスフェラーゼとの相互作用を増強するためであることを明らかにした。また、核内CHC結合因子としてnuclear mitotic apparatus (NuMA)蛋白質を同定し、NuMAはCdk8を介在したp53転写選択性に関与していた。さらに、CHC-p53構造モデルを構築し、p53転写活性化に重要なCHC中のアミノ酸残基を同定した。一方、細胞膜付近に存在するp53はCHC依存性エンドサイトーシスやアクチン介在性細胞運動の調節に関与していた。

研究成果

• [雑誌論文] Requirement of ATM for Rapid p53 Phosphorylation at Ser46 without Ser/Thr-Gln Sequences (2010)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Otsubo C, Hirota T, Yokota J, Enari M, Taya Y
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 30 ページ: 1620-1633
• [雑誌論文] Identification of a function-specific mutation of clathrin heavy chain (CHC) required for p53 transactivation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohata H, Ota N, Shirouzu M, Yokoyama S, Yokota J, Taya Y, Enari M
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 394 ページ: 460-471
• [雑誌論文] Oncogene (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmori K, Endo Y, Yoshida Y, Ohata H, Taya Y, Enari M
  • 雑誌名: Monomeric but not trimeric clathrin heavy chain regulatesp53-mediated transcription. 27 ページ: 2215-2227
• [雑誌論文] Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression byactivating Mdm (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Oda-Sato E, Tobiume K, Kawauchi K, Taya Y, Okamoto K, Oren M, Tanaka N
  • 雑誌名: PNAS 105 ページ: 4838-4843
• [雑誌論文] Regulation of Clathrin-Mediated Endocytosis by p53. (2008)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Sugiyama A, Li SA, Ohmori K, Ohata H, Yoshida Y, Shibuya M, Takei K, Enari M, Taya Y
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 375-386
• [雑誌論文] Phosphorylation of pRB at Ser612 by Chk1/2 leads to a complex betweenpRB and E2F-1 after DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Ioue Y, Kitagawa M, Taya Y
  • 雑誌名: EMBO J. 26 ページ: 2083-2093
• [雑誌論文] Dissecting functional roles of p53 N-terminal transactivation domainsby microarray expression analysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohki R, Kawase T, Ohta T, Ichikawa H, Taya Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 189-200
• [雑誌論文] CIP2A inhibits PP2A in human malignancies (2007)
  • 著者名/発表者名: Jnttila MR, Puustinen P, Niemela M, Ahola R, Arnold H, Bottzauw T, Ala-aho R, Nielsen C, Ivaska J, Taya Y, Lu SL, Lin S, Chan EK, Wang XJ, Grenman R, Kast J, Kallunki T, Sears R, Kahari VM, Westermarck J.
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 2083-2093
• [雑誌論文] Requirement of clathrin heavy chain for p53-mediated transcription. (2006)
  • 著者名/発表者名: Enari M, Ohmori K, Kitabayashi I, Taya Y
  • 雑誌名: Genes Dev. 20 ページ: 1087-1099
• [雑誌論文] Chromatin relaxation in response to DNA double strand breaks: a novel ATM-and KAP-1-dependent pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ziv Y, Bielopolski D, Galanty Y, Lukas C, Taya Y, Schultz DC, Lukas J, Bekker-Jensen S, Bartek J, Shiloh Y
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 870-876
• [雑誌論文] Excess HDM2 impacts cell cycle and apoptosis and has a selective effect on p53 dependent transcription. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo S, Tanaka T, Taya Y, Kitazato K, Prives C
  • 雑誌名: J. Biol Chem 281 ページ: 16943-16950
• [雑誌論文] Differential roles of ATM-and Chk2-mediated phosphorylation of Hdmx iresponse to DNA damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Pereg Y, Lam S, Teunisse A, Biton S, Meulmeester E, Mittelman L, Buscemi G, Okamoto K, Taya Y, Shiloh Y, Jochemsen AG
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 6819-6831
• [雑誌論文] DNA damage-Induced phosphorylation of MdmX at Serine-367 activates p53 by targeting MdmX for Mdm2-dependent degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Kashima K, Pereg Y, Ishida, M, Yamazaki S, Nota A, Teunisse A, Migliorini D, Kitabayashi I, Marine JC, Prives C, Shiloh Y, Jochemsen AG, Taya Y
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 25 ページ: 9608-9620
• [雑誌論文] p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bae BI, Xu H, Igarashi S, Fujimuro M, Agrawal N, Taya Y, Hayward SD, Moran TH, Montell C, Ross CA, Snyder SH, Sawa A
  • 雑誌名: Neuron 4 ページ: 29-41
• [雑誌論文] Transcriptional blockade induces p53-deoendent apoptosis associated with translocation of p53 to mitochondria. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Nitta M, Kuninaka S, Zhang D, Fujiwara T,, Nakao M, Saya H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 19166-19176
• [雑誌論文] A role of p73 in mitotic exit. (2005)
  • 著者名/発表者名: Merlo P, Fulco M, Costanzo A, Mangiacasale R, Strano S, Blandino G, Taya Y, Lavia P, Levrero M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 30354-30360
• [雑誌論文] Preferences in phosphorylation sites in the retinoblastoma protein between D-type cyclin-dependent kinases, Cdk4 and Cdk6 in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Fukasawa K, Suzuki-Takahashi I, Semba K, Kitagawa M, Taya Y, Hirai H
  • 雑誌名: J. Biochem. 137 ページ: 381-386
• [雑誌論文] Prevalence of Human Papillomavirus 16/18/33 Infection and p53 Mutation in Lung Adenocarcinoma.
  • 著者名/発表者名: Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J
  • 雑誌名: Cancer Sci. (in press)
• [学会発表] p53による細胞運動制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大坪千裕、大友亮、横田淳、江成政人
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Nuclear mitotic apparatus (NuMA)タンパク質によるp53を介した転写選択制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 江成政人、大畑広和、田矢洋一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会.
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] チロシンキナーゼALKによるp53を介した転写の抑制機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 江成政人、吉田祐輔、横田淳、田矢洋一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] p53を介した転写に関与する核内クラスリン重鎖結合因子の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 江成政人、大畑広和、横田淳、田矢洋一
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Non-canonical p53 phosphorylation at Ser46 by ATM (2008)
  • 著者名/発表者名: 児玉昌美、江成政人、田矢洋一
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] p53によって制御される細胞運動調節因子の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大坪千裕、杉山温美、横田淳、田矢洋一、江成政人
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Mdmx/Mdm2癌遺伝子産物はMdm2ユビチキンリガーゼの活性化を介してp53を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 大坪千裕、田矢洋一、岡本康司
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Hedgehogシグナルはp53の癌化監視機構を抑制することで癌化促進に働いている (2007)
  • 著者名/発表者名: 阿部芳憲、佐藤(織田)理恵、飛梅圭、川内敬子、菊島佑子、岡本康司、田矢洋一、田中信之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] p53の遺伝子多型による癌抑制能の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小關知子、大木理恵子、田矢洋一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] チロシンキナーゼALKの融合蛋白質によるp53を介した転写の抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉田祐輔、大森一二、田矢洋一、江成政人
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] 新規p53標的遺伝子POPはAKTの拗制因子であり、癌化を挿制する因子である (2007)
  • 著者名/発表者名: 大木理恵子、川瀬竜也、田矢洋一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] Mdmx/Mdm2癌遺伝子産物によるユビキチン化制御機構の破綻とその病理学的役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡本康司、大坪千裕、Christian Gaiddon、田矢洋一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Exonucleaseの誘導を介したp53による新たなapoptosis誘導機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 川瀬竜也、大木理恵子、野崎直仁、田代文夫、田矢洋一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会&第80回日本生化学会大会合同大会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] New advancements in p53 and RB research (2007)
  • 著者名/発表者名: 田矢洋一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Rb deplehtion induces cellular phenotypic changes characteristic of epithelial to mesenchymal transition (EMT) (2007)
  • 著者名/発表者名: 有馬好美、田矢洋一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Structural model of p53-clathrin heavy chain interaction (2007)
  • 著者名/発表者名: 畑広和、大森一二、田矢洋一、江成政人
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Mdmx stimulates Mdm2-dependent ubiquitination and nuclear export of p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡本康司、田矢洋一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Regulation of Clathrin-Mrdiated Endocytosis and cell migration by p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山温美、遠藤克枝、田矢洋一、江成政人
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Regulation of p53-mediated transcription by monomeric clathrin heavy chain (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉田祐輔、大森一二、大畑広和、田矢洋一、江成政人
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] The role of MOZ complex in the regulation of p53 stabihty and activity (2007)
  • 著者名/発表者名: 六代範、田矢洋一、北林一生
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [図書] 細胞工学(クラスリン重鎖によるp53を介した転写活性化調節) (2006)
  • 著者名/発表者名: 江成政人, 大森一二, 田矢洋一
  • 総ページ数: 916-917
• [産業財産権] p53-mdmx相互作用を阻害する低分子抗がん剤 (2010)
  • 発明者名: 江成政人、上里新一
  • 権利者名: 学校法人関西大学、財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 産業財産権番号: 特許権・特願2010-43548
  • 出願年月日: 2010-02-26