白血病関連因子AML1複合体の機能解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17013091
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 清水 喜美子 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 主任研究官 (00161414) ; 六代 範 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 研究員 (20392334)
• キーワード: Leukemia / chromosome translocation / MOZ / M-CSFR / PU.1

研究概要

ヒト白血病では特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現やがん遺伝子の発現異常が発症に関与する。マウス骨髄から単離した造血幹細胞に急性骨髄性白血病で見られる融合遺伝子MOZ-TIF2をレトロウイルスベクターにより導入し、これを放射線照射した野生型マウスに骨髄移植することにより白血病が発症する白血病マウスモデルから、セルソーターを用いて細胞集団を分画して再移植することにより白血病誘導活性を調べ、M-CSF受容体の発現が高い細胞が白血病幹細胞であることを見出した。免疫沈降実験およびレポーターアッセイによりMOZ融合遺伝子産物が転写因子PU.1と結合してM-CSFRプロモーターを強く活性化することを明らかにした。PU.1及びM-CSFR遺伝子改変マウスではMOZ-TIF2による白血病発症がみられないことから、PU.1及びM-CSFRが白血病発症に必須であることを示した。M-CSFRプロモーター制御下にアポトーシス誘導遺伝子を導入したトランスジェニックマウスの骨髄細胞にMOZ-TIF2を導入して発症したマウスを用いて、M-CSFRを発現する細胞にアポトーシスを誘導すると白血病細胞が消失し、発症が抑制されることを明らかにした。M-CSF受容体のチロシンリン酸化活性はメシル酸イマチニブ(グリベック)が阻害することから、MOZ-TIF2による白血病モデルマウスシステムにメシル酸イマチニブを投与したところ、白血病の発症が顕著に抑制された。これらの結果からM-CSF受容体阻害剤が白血病治療に有効であることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] MOZ interacts with p53 to induce p21 expression and cell-cycle arrest. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S, Aikawa Y, Tagata Y, Tsuchida N, Taya Y, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 237-244
• [雑誌論文] Brpf1, a subunit of the MOZ histone acetyl transferase complex, maintains expression of anterior and posterior Hox genes for proper patterning of craniofacial and caudal skeletons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hibiya K, Katsumoto T, Kondo T, Kitabayashi I, Kudo A.
  • 雑誌名: Dev Biol. 329 ページ: 176-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML activates transcription by protecting HIPK2 and p300 from SCF/Fbx3-mediated degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Shima T, Chiba T, Irimura T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 19 ページ: 1007-1021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of PML is essential for activation of C/EBPe and PU.1 to accelerate granulocytic differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagata Y., Yoshida H, Nguyen LA, Kato H, Ichikawa H, Tashiro F, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 273-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromatin regulation by AML1 complex. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol. 7 ページ: 19-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Human Cdt1-Binding Proteins by a Proteomics Approach: Proteolytic Regulation by APC/CCdh1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Kitabayashi I, Osano S, Tatsumi Y, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Matsukage A, Kiyono T, Fujita M
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 1007-1021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of Runx1 at Ser249, Ser266, and Ser276 is dispensable for bonemarrow hematopoiesis and thymocyte differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Tezuka C, Muroi S, Nishimoto S, Katsumoto T, Nakajima A, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 368 ページ: 536-542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the histone acetyltransferase MOZ in normal and malignant hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Yoshida N, and Kitabayashi I
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1523-1527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acetylation of PML is involved in histone deacetylase Inhibitor-mediated apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa F, Abe A, Kitabayashi I, Pandolfi PP, Naoe T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283 ページ: 24420-24425
  • 査読あり
• [学会発表] PU.1-mediated upregulation of CSF1R/cFMS/M-CSFR is critical for MOZ- and MLL-leukemia stem cell potential (2008)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Aikawa, Takuo Katsumoto, Naomi Yoshida, Kazutsune Yamagata, Akihiko Yokoyama, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/12moon/12moon.html