白血病関連因子AML1複合体の機能解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013091
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 清水 喜美子 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 主任研究官 (00161414) ; 六代 範 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 研究員 (20392334) ; 吉田 均 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 室長 (30303548)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: AML1 / 白血病 / 造血 / タンパク質複合体 / 転写制御

研究概要

急性白血病において最も高頻度に変異を受けるAML1複合体を精製し、CBFβの他にヒストンアセチル化酵素p300/CBPやMOZ、前骨髄性白血病タンパク質PML、リン酸化酵素HIPK2が含まれることを見いだした。また、PMLがユビキチンリガーゼSCF複合体の構成因子Fbx3と結合し、SCF^<Fbx3>によるユビキチン-プロテアソーム経路を介する転写コアクチベーターの分解を阻害することを明らかにした。この結果より、PMLはNBで転写因子複合体の形成の足場となるだけではなく、転写因子複合体に含まれる構成因子の安定化を誘導することで、AML1やPU.1などを介した転写を活性化し、顆粒球分化を誘導することが示唆された。一方、PML-RARaはHIPK2を著しく不安定化させ、PU.1やAML1を介した転写を抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] A Higher-Order Complex Containing AF4 and ENL Family Proteins with P-TEFb Facilitates Oncogenic and Physiologic MLL-Dependent Transcription. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Lin M, Naresh A, Kitabayashi I, Cleary ML.
  • 雑誌名: Cancer Cell 17 ページ: 198-212
• [雑誌論文] PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Katsumoto K, Zhang P, Shima H, Shino M, Terui K, Ito E, Ohno H, Stanley ER, Singh H, Tenen DG, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Nat Med 16 ページ: 580-585
• [雑誌論文] MOZ interacts with p53 to induce p21 expression and cell-cycle arrest. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S, Aikawa Y, Tagata Y, Tsuchida N, Taya Y, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 237-244
• [雑誌論文] Sirt1 physically interacts with Tip60 and negatively regulates Tip60-mediated acetylation of H2AX. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390 ページ: 1355-1360
• [雑誌論文] Phosphorylation of PML is essential for activation of C/EBPe and PU. 1 to accelerate granulocytic differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagata Y., Yoshida H, Nguyen LA, Kato H, Ichikawa H, Tashiro F, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 273-280
• [雑誌論文] Roles of the histone acetyltransferase MOZ in normal and malignant hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Yoshida N, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 1523-7
• [雑誌論文] PML activates transcription by protecting HIPK2 and p300 from SCF/Fbx3-mediated degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Shima T, Chiba T, Irimura T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 28 ページ: 7126-7138
• [雑誌論文] Foxp3 controls regulatory T cell function via interacting with AML1/Runx1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, Miyachi Y, Tsukada T, Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Nature 446 ページ: 685-689
• [雑誌論文] Mutations of the HIPK2 gene in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome impair AML1- and p53-mediated transcription. (2007)
  • 著者名/発表者名: Li XL, Arai Y, Harada H, Shima Y, Yoshida H, Rokudai S, Aikawa Y, Kimura A, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Oncogene. 26 ページ: 7231-7239
• [雑誌論文] PML-RARA inhibits PML IV enhancement of PU. 1-induced C/EBPe induced-expression in myeloid differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Ichikawa H, Tagata Y, Katsumoto T, Ohnishi K, Akao Y, Naoe T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 5819-5834
• [雑誌論文] MOZ is essential for maintenance of hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Aikawa Y, Iwama A, Ueda S, Ichikawa H, Ochiya T, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Genes & Dev. 20 ページ: 1321-1330
• [雑誌論文] Roles of HIPK1 and HIPK2 in AML1- and p300-dependent transcription, hematopoiesis and blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Nguyen LA, Isono K, Takakura N., Tagata Y, Schmitz ML, Koseki H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 3955-3965
• [雑誌論文] Physical and functional link of the leukemiaassociated factors AML1 and PML. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nguyen LA, Pandolfi PP, Aikawa Y, Tagata Y, Ohki M, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 292-300
• [学会発表] The role of YB-1, a binding partner of nucleophosmin, in hematopoiesis and nucleophosmin mutant (NPMc)-associated acute myeloid leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ogawara, Takuo Katsumoto, Takeshi Uchiumi, Kimitoshi Kohno, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: 2010 AACR/JCR Joint Conference
  • 発表場所: Hilton waikoloa Village in Hawaii, USA
  • 年月日: 20100206-20100210
• [学会発表] PU. 1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for MOZ-leukemia stem cell potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Aikawa1, Takuo Katsumoto1, Daniel G Tenen, Issay Kitabayashi1
  • 学会等名: 51th annual meeting of American Society of Hemaology
  • 発表場所: Ernest N. Merial Convention Center New Orleans
  • 年月日: 20091205-20091208
• [学会発表] Hemizygousity of AML1/RUNX1, a target of p53, prevents T-cell malignancy induced by loss of p53 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Shimizu, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: Runx Meeting 2009
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 20090816-20090819
• [学会発表] Roles of histone actyltransferases MOZ/MORF in hematopoiesis and leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Aikawa, Takuo Katsumoto, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: Runx Meeting 2009
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 20090816-20090819
• [学会発表] Roles of histone actyltransferase MOZ in hematopoiesis and leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Issay Kitabayashi
  • 学会等名: FASEB Summer Research Coference on Histone
  • 発表場所: Deacetylases and Reversible Acetylation in Signaling and Disease Il Ciocco Resort
  • 年月日: 20090809-20090814
• [学会発表] USA-Japan Cooperative Cancer Workshop on Stem Cells in Normal and Malignant Hematopoiesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi I.
  • 学会等名: OZ leukemic stem cells
  • 発表場所: Hilton waikoloa Village in Hawaii, USA
  • 年月日: 20090327-20090329
• [産業財産権] (Tharapeutic agent for MLL leukemia and MOZ leukemia of which molecular target is M-CSF receptor, and use thereof (2008)
  • 発明者名: 北林一生
  • 権利者名: 国立がんセンター総長
  • 産業財産権番号: PCT・JP2008/072609
  • 出願年月日: 2008-12-12
  • 取得年月日: 2009-06-18
• [産業財産権] M-CSF受容体を分子標的とするMLL白血病及びMOZ白血病治療剤、およびその利用 (2007)
  • 発明者名: 北林一生
  • 権利者名: 国立がんセンター総長
  • 産業財産権番号: 特願・2007-321256
  • 出願年月日: 2007-12-12
  • 取得年月日: 2007-12-12