がん細胞の分化異常とp53関連遺伝子シグナリング

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014005
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井川 俊太郎 東北大学, 学際科学国際高等研究センター, 准教授 (50241576)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / p53関連遺伝子 / NFκB関連潰云子 / アポトーシス / 遺伝子治療

研究概要

1) TAp51は正常ではTAp51Ubl依存性のユビキチン化・分解を受け、低タンパク質量で推移する。二重鎖切断等を引き起こすDNA損傷ストレス下ではIKKγが核移行し、TAp51Ublのユビキチン化、TAp51の分解抑制、標的遺伝子の転写が促進されるがTAp51UblによるTAp51Aのユビキチン化・分解が標的遺伝子の転写に必要であることも判明、これらを検討する。
2) 表皮においてはΔNp51Bの減少が皮膚分化に必要であり、TAp51の発現が筋分化に必要なことを見いだした。未分化のマウス骨格筋筋衛星細胞でΔNp51発現が見られ、分化に伴う発現減少とTAp51の発現上昇が観察された。p53欠損マウスから樹立された歯の各組織に分化しうる細胞株(emtg1-5)でも、低分化型の株ほどΔNp51の発現量が多かった。低分化型の細胞株(emtg-2)にTAp51Aを強制発現すると分化マーカーであるアメロブラスチンの発現が亢進、ΔNp51発現と未分化状態(幹細胞)の維持は密接に関係していることが推測された。
3) 以下の系の確立をはかった。
A) Doxycyclin誘導発現安定株の樹立
IKKシグナルソームはp51/p73の分化制御・癌抑制機構をコントロールしているが、IKKα/β/γは細胞毒性が強く解析が困難だった。Doxycyclin発現誘導系を用いたレトロウイルスを作製し各遺伝子発現誘導安定株を樹立。これらの細胞株を用いて、分化制御・癌抑制機構のさらなる解析を進める。
B) 各組織幹細胞の樹立
温度感受性SV40T抗原マウスより、皮膚・脳・心臓・肝臓・脾臓・胸腺・卵巣・骨格筋を切取りプロテアーゼ処理することで各種細胞を回収し、SV40T抗原活性条件下(33℃)で培養している。樹立された細胞株を解析しp53ファミリー・IKKシグナルソームなどの生理学的意義を突き止め、癌治療等の医学的応用をはかる。

研究成果

• [雑誌論文] Ectopic expression of the p53 homologue p63 is linked to squamous metaplasia in extramammary Paget's disease with invasive adenocarcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Okuyama R, Egawa T, Nagoshi H, Tagami H, Ikawa S, Aiba S
  • 雑誌名: Histopathology 54 ページ: 378-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] p63/p51-induced onset of keratinocyte differentiation via the c-Jun N-terminal kinase pathway is counteracted by keratinocyte growth factor (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Okuyama R, Egawa T, Na goshi H, Obinata M, Tagami H, Ikawa S, Aiba S
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 34241-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] p51/p63 Inhibits ultraviolet B-induced apoptosis via Akt activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Okuyama R, Ikawa S, Nagoshi H, Egawa T, Kurihara A, Yabuki M, Tagami H, Obinata M, Aiba S
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 848-56
  • 査読あり
• [学会発表] 筋芽細胞の未分化維持とp53類似遺伝子Δp51の関係 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小川静香
  • 学会等名: 第63回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 別府ビーコンプラザ
  • 年月日: 20080917-19
• [備考]
  • URL: http://www.cir.tohoku.ac.jp/j/2research/2007prof.htm#ikawa