| 研究概要 |
本研究計画は、細胞の分化と死のシグナル伝達機構の機能解析に焦点を絞ったものであり、その成果は癌化メカニズムの理解に大きく貢献するものと考えられる。特に細胞の分化ならびに死に関わる細胞内シグナル伝達機構を明らかにすることを目標として設定した。本年度も、ASKファミリー分子群の機能解析を中心に研究を遂行し、ストレス応答MAPキナーゼ経路の制御機構の破綻と発がんとの関連性の解明を試みた。二段階皮旭発癌モデルを用い,ASK2ノックアウト(KO)マウスにおける皮脂腫瘍の形成について検討した。ASK2KOマウスおよび野生型マウスの背部にイニシエーターとしてDMBAを塗布後,プロモーターとしてTPAを継続塗布して経過を比較したところ,ASK2KOマウスにおいては,野生型マウスに比べて形成された腫瘍数が明らかに多く,また発生時期も比較的早いことが明らかとなった。DMBA処理後の皮膚におけるアポトーシスをTUNEL法にて検出したところ,ASK2KOマウスにおいてDMBA処理によって生じるTUNEL陽性細胞が減少している傾向が認められた。また、ASK2KOマウス由来の初代培養ケラチノサイトにおいては、DMBA刺激よるJNK、 p38MAPKの活性化が野生型由来細胞より減弱していることを確認した。以上の結果より、ASK2はDMBAによるアポトーシスの誘導に関与し,二段階皮膚発癌モデルにおける腫瘍形成に対して抑制的に機能することが示唆された。
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