がん細胞の細胞運動とその制御機構

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014018
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 竹縄 忠臣 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40101315)
• 研究分担者: 末次 志郎 東京大学, 医科学研究所, 助手 (70345031) ; 伊集院 壮 東京大学, 医科学研究所, 研究員 (00361626)
• キーワード: 浸潤 / 転移 / N-WASP / アクチン骨格 / 細胞運動

研究概要

癌細胞の浸潤転移には細胞先端部での糸状仮足形成や葉状仮足形成による細胞の進行方向の決定と駆動力発揮が必須であると考えられる。実際に癌化した細胞や増殖因子で刺激した細胞では運動性が増し、細胞が活発に移動するようになる。それが癌の転移の一因であると考えられてきた。更に癌細胞では基底膜浸潤に際し、インベードポジア(invadopodia)というポドゾーム様の長いアクチンの突起を伸ばして基底膜に進入することが分かっている。このインベードポジア形成は癌の浸潤転移に極めて重要な役割を果たしていると考えられるので、インベードポジア形成機序を明らかにし、インベードポジア形成を抑制する方法を開発する目的で研究を行った。
インベードポジアは糸状仮足様のアクチンの突起を形成し、様々なメタロプロテアーゼを集めて基質を溶かして浸潤していくが、このアクチン突起形成にN-WASPが関与していることを明らかにした。更に、チロシンキナーゼ受容体の活性化のシグナルが、Cdc42, Nck, WIPを介してN-WASPに伝えられ、Arp2/3複合体活性化を生じてアクチン重合を引き起こしインベードポジアが形成されることを明らかにした。又、HSP90はインベードポジア形成に際し、活性化型N-WASPがプロテアソーム系から分解されるのを抑制し、インベードポジア形成に促進的に働き、cofilinは単量体アクチンを供給することで、アクチン重合の代謝回転の促進を行っていることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanisms of invadopodium formation : the role of the N-WASP-Arp2/3 complex pathway and cofilin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H., Lorenz, M., Kempiak S., Sarmiento C., Coniglio, S., Symons, M., Segall, J., Eddy, R., Miki, H., Takenawa, T., Condeelis.J
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 168・3 ページ: 441-452
• [雑誌論文] WICH, a member of WASP-interacting protein family, cross-links actin filaments. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takenawa T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res Commun. 328・4 ページ: 1058-1066
• [雑誌論文] Rac-WAVE2 signaling is involved in the invasive and metastatic phenotypes of murine melanoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurisu, S., Suetsugu, S., Yamazaki, D., Yamaguchi, H., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Oncogene 24・8 ページ: 1309-1319
• [雑誌論文] WASP-related proteins, Abil and Ena/VASP are required for Listeria invasion induced by the Met receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bierne, H., Miki, H., Innocenti, M., Scita, G., Gertler, F.B., Takenawa, T., Cossart, P.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 118・Pt7 ページ: 1537-1547
• [雑誌論文] Interaction of HSP90 to N-WASP leads to activation and protection from proteasome-dependent degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Park, S.J., Suetsugu, S., Takenawa, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 24・8 ページ: 1557-1570
• [雑誌論文] A novel function of WAVE in lamellipodia : WAVE1 is require for stabilization of lamellipodial protrusions during cell spreading. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, D., Fujiwara, T., Suetsugu, S., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 10・5 ページ: 381-392